Noncanonical Wnt signaling maintains hematopoietic stem cells in the niche.
Noncanonical Wnt signaling maintains hematopoietic stem cells in the niche.
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DOI：
10.1016/j.cell.2012.05.041
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发表时间：
2012-07-20
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Li L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sugimura R;He XC;Venkatraman A;Arai F;Box A;Semerad C;Haug JS;Peng L;Zhong XB;Suda T;Li L
Wnt信号参与造血干细胞（hsc）的自我更新和维持；然而，非规范Wnt信号在体内调节造血干细胞中的特殊作用在很大程度上是未知的。在这里，我们发现Flamingo （Fmi）和Frizzled (Fz) 8是非规范Wnt信号的成员，它们都在长期静止的hsc中表达并在功能上维持。Fmi调节HSCs与N-cadherin+成骨细胞（N-cad+OBs，富集骨祖细胞）界面上Fz8的分布。我们进一步发现，在稳态状态下，N-cad+OBs主要表达非典型Wnt配体和典型Wnt信号传导抑制剂。在应激条件下，非典型Wnt信号被减弱，而典型Wnt信号在造血干细胞的激活中被增强。机制上，Fz8介导的非典型Wnt信号直接或间接通过CDC42-CK1α复合物抑制Ca2+- nfat - IFNγ通路，并拮抗hsc中的典型Wnt信号。综上所述，我们的研究结果表明，非规范Wnt信号通过Fmi和Fz8在生态位中的相互作用维持了长期静止的hsc。
Wnt signaling is involved in self-renewal and maintenance of hematopoietic stem cells (HSCs); however, the particular role of noncanonical Wnt signaling in regulating HSCs in vivo is largely unknown. Here, we show Flamingo (Fmi) and Frizzled (Fz) 8, members of noncanonical Wnt signaling, both express in and functionally maintain quiescent long-term HSCs. Fmi regulates Fz8 distribution at the interface between HSCs and N-cadherin+ osteoblasts (N-cad+OBs that enrich osteoprogenitors) in the niche. We further found that N-cad+OBs predominantly express noncanonical Wnt ligands and inhibitors of canonical Wnt signaling under homeostasis. Under stress, noncanonical Wnt signaling is attenuated and canonical Wnt signaling is enhanced in activation of HSCs. Mechanistically, noncanonical Wnt signaling mediated by Fz8 suppresses the Ca2+-NFAT- IFNγ pathway, directly or indirectly through the CDC42-CK1α complex and also antagonizes canonical Wnt signaling in HSCs. Taken together, our findings demonstrate that noncanonical Wnt signaling maintains quiescent long-term HSCs through Fmi and Fz8 interaction in the niche.
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