Wnt/Ca2+/NFAT signaling maintains survival of Ph+ leukemia cells upon inhibition of Bcr-Abl.
Wnt/Ca2+/NFAT signaling maintains survival of Ph+ leukemia cells upon inhibition of Bcr-Abl.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2010.04.025
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发表时间：
2010-07-13
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Degregori J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gregory MA;Phang TL;Neviani P;Alvarez-Calderon F;Eide CA;O'Hare T;Zaberezhnyy V;Williams RT;Druker BJ;Perrotti D;Degregori J
尽管Bcr-Abl激酶抑制剂已被证明在慢性髓性白血病（CML）的治疗中有效，但它们通常不能完全根除Bcr-Abl+白血病细胞。为了鉴定其抑制使Bcr-Abl+白血病对Bcr-Abl抑制剂杀伤敏感的基因，我们在CML细胞中用伊马替尼进行了基于RNAi的合成致死筛选。该筛选鉴定了Wnt/Ca 2 +/NFAT信号通路的许多组分。该途径的拮抗作用导致NFAT活性受损，细胞因子产生减少，对Bcr-Abl抑制的敏感性增强。此外，用环孢菌素A抑制NFAT有助于Bcr-Abl抑制剂达沙替尼消除白血病细胞，并显著改善Bcr-Abl+急性淋巴细胞白血病（ALL）小鼠模型的存活率。靶向这一途径结合Bcr-Abl抑制可以改善Bcr-Abl+白血病的治疗。
Although Bcr-Abl kinase inhibitors have proven effective in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML), they generally fail to completely eradicate Bcr-Abl+ leukemia cells. To identify genes whose inhibition sensitizes Bcr-Abl+ leukemias to killing by Bcr-Abl inhibitors, we performed an RNAi-based synthetic lethal screen with imatinib in CML cells. This screen identified numerous components of a Wnt/Ca2+/NFAT signaling pathway. Antagonism of this pathway led to impaired NFAT activity, decreased cytokine production and enhanced sensitivity to Bcr-Abl inhibition. Furthermore, NFAT inhibition with cyclosporin A facilitated leukemia cell elimination by the Bcr-Abl inhibitor dasatinib and markedly improved survival in a mouse model of Bcr-Abl+ acute lymphoblastic leukemia (ALL). Targeting this pathway in combination with Bcr-Abl inhibition could improve treatment of Bcr-Abl+ leukemias.
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影响因子：
6.2
作者：
Halloran, PF;Helms, LMH;Noujaim, J
通讯作者：
Noujaim, J
影响因子：
15.9
作者：
Braz, JC;Bueno, OF;Molkentin, JD
通讯作者：
Molkentin, JD
DOI：
10.4049/jimmunol.181.6.3984
发表时间：
2008-09-15
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Guo L;Urban JF;Zhu J;Paul WE
通讯作者：
Paul WE
DOI：
10.1083/jcb.200710188
发表时间：
2008-09-22
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Kim GH;Her JH;Han JK
通讯作者：
Han JK
DOI：
10.1046/j.1468-0734.2002.00066.x
发表时间：
2002-06-01
期刊：
Reviews in clinical and experimental hematology
影响因子：
--
作者：
Faderl, Stefan;Garcia-Manero, Guillermo;Kantarjian, Hagop M
通讯作者：
Kantarjian, Hagop M