A role for the periplasmic adaptor protein AcrA in vetting substrate access to the RND efflux transporter AcrB.
A role for the periplasmic adaptor protein AcrA in vetting substrate access to the RND efflux transporter AcrB.
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DOI：
10.1038/s41598-022-08903-9
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发表时间：
2022-03-19
影响因子：
4.6
通讯作者：
Blair JMA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alav I;Bavro VN;Blair JMA
三重耐药-结节-分裂 (RND) 外排泵，例如鼠伤寒沙门氏菌的 AcrAB-TolC，有助于抗生素耐药性，并包含内膜 RND 转运蛋白、外膜因子和周质接头蛋白 (PAP)。 PAP 在组装和主动运输过程中的作用仍然知之甚少。在这里，我们鉴定了 AcrA 和 AcrB 之间 PAP-RND 转运蛋白结合所涉及的功能关键残基，并表明密切相关的 PAP AcrE 中相应的 RND 结合残基对于其与 AcrB 的相互作用也很重要。我们还报道了 AcrA 近膜结构域中的一个残基，当该残基发生突变时，会对利用不同 AcrB 流出通道（即通道 1 和 2）的底物转运产生差异性影响。这支持了 PAP 在感测转运蛋白近端结合袋的底物占据状态和底物审查方面的潜在作用。了解 PAP 在三方 RND 泵的组装和功能中的作用可以指导抑制其功能以对抗抗生素耐药性的新方法。
Tripartite resistance-nodulation-division (RND) efflux pumps, such as AcrAB-TolC of Salmonella Typhimurium, contribute to antibiotic resistance and comprise an inner membrane RND-transporter, an outer membrane factor, and a periplasmic adaptor protein (PAP). The role of the PAP in the assembly and active transport process remains poorly understood. Here, we identify the functionally critical residues involved in PAP-RND-transporter binding between AcrA and AcrB and show that the corresponding RND-binding residues in the closely related PAP AcrE, are also important for its interaction with AcrB. We also report a residue in the membrane-proximal domain of AcrA, that when mutated, differentially affects the transport of substrates utilising different AcrB efflux channels, namely channels 1 and 2. This supports a potential role for the PAP in sensing the substrate-occupied state of the proximal binding pocket of the transporter and substrate vetting. Understanding the PAP’s role in the assembly and function of tripartite RND pumps can guide novel ways to inhibit their function to combat antibiotic resistance.
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