Distamycin A modulates the sequence specificity of DNA alkylation by duocarmycin A.
Distamycin A modulates the sequence specificity of DNA alkylation by duocarmycin A.
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Distamycin A 通过 duocarmycin A 调节 DNA 烷基化的序列特异性。
DOI：
10.1073/pnas.93.25.14405
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发表时间：
1996
影响因子：
11.1
通讯作者：
Wang,AH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sugiyama,H;Lian,C;Isomura,M;Saito,I;Wang,AH
多卡霉素A（Duo）通常使DNA中富含A+ T序列3′端的腺嘌呤N3烷基化。Duo的有效腺嘌呤烷基化是通过其单体与DNA小沟结合实现的。添加另一种小沟结合剂偏端霉素A（Distamycin A，Dist），可显著调节Duo的DNA烷基化位点，并且烷基化优先切换到富含G+ C序列中的G残基。使用寡核苷酸的HPLC产物分析揭示了通过Duo和Dist之间的异二聚体与小沟的协同结合的高效G-N3烷基化。用750 MHz二维NOE谱数据，通过NOE抑制的精细化方法，确定了三元烷基化配合物Duo/Dist/d（CAGGTGGT）·d（ACCACCTG）的三维结构.精细的NMR结构充分解释了这种调制的烷基化的序列要求。这是第一次证明通过与另一种结构上不同的天然产物的合作结合来进行Duo DNA烷基化，并且它提出了一种以可预测的方式改变或修改DNA烷基化选择性的有前途的新方法。
Duocarmycin A (Duo) normally alkylates adenine N3 at the 3′ end of A+T-rich sequences in DNA. The efficient adenine alkylation by Duo is achieved by its monomeric binding to the DNA minor groove. The addition of another minor groove binder, distamycin A (Dist), dramatically modulates the site of DNA alkylation by Duo, and the alkylation switches preferentially to G residues in G+C-rich sequences. HPLC product analysis using oligonucleotides revealed a highly efficient G–N3 alkylation via the cooperative binding of a heterodimer between Duo and Dist to the minor groove. The three-dimensional structure of the ternary alkylated complex of Duo/Dist/d(CAGGTGGT)·d(ACCACCTG) has been determined by nuclear Overhauser effect (NOE)-restrained refinement using 750 MHz two-dimensional NOE spectroscopy data. The refined NMR structure fully explains the sequence requirement of such modulated alkylations. This is the first demonstration of Duo DNA alkylation through cooperative binding with another structurally different natural product, and it suggests a promising new way to alter or modify the DNA alkylation selectivity in a predictable manner.
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ROEDER, RG
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--
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D. Boger
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