Metabolic inflexibility impairs insulin secretion and results in MODY-like diabetes in triple FoxO-deficient mice.
Metabolic inflexibility impairs insulin secretion and results in MODY-like diabetes in triple FoxO-deficient mice.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2014.08.012
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发表时间：
2014-10-07
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Accili D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim-Muller JY;Zhao S;Srivastava S;Mugabo Y;Noh HL;Kim YR;Madiraju SR;Ferrante AW;Skolnik EY;Prentki M;Accili D
2型糖尿病中的胰腺β细胞衰竭与胰岛素分泌功能异常和β细胞质量缺陷相关。不清楚其中一个是如何生下另一个的。我们已经表明，β细胞质量的损失可归因于不同糖尿病模型中FoxO1功能受损。在这里，我们发现，在成熟β细胞中的三个FoxO基因（1，3a和4）的消融导致早发性，成熟型糖尿病的年轻人（MODY）样糖尿病，与Hnf4α，Hnf1α和Pdx 1的MODY网络异常。FoxO缺陷的β细胞在代谢上是不灵活的，即，它们优先利用脂质而不是碳水化合物作为能量来源。这导致ATP生成受损，并减少Ca2+依赖性胰岛素分泌。目前的研究结果表明，分泌缺陷所造成的FoxO活性受损，提前去分化。我们认为，在糖尿病进展过程中，胰腺β细胞功能和质量的缺陷是通过FoxO依赖性机制产生的。
Pancreatic β-cell failure in type 2 diabetes is associated with functional abnormalities of insulin secretion and deficits of β-cell mass. It’s unclear how one begets the other. We have shown that loss of β-cell mass can be ascribed to impaired FoxO1 function in different models of diabetes. Here we show that ablation of the three FoxO genes (1, 3a, and 4) in mature β-cells results in early-onset, maturity onset diabetes of the young (MODY)-like diabetes, with abnormalities of the MODY networks of Hnf4α, Hnf1α, and Pdx1. FoxO-deficient β-cells are metabolically inflexible, i.e., they preferentially utilize lipids rather than carbohydrates as an energy source. This results in impaired ATP generation, and reduced Ca2+-dependent insulin secretion. The present findings demonstrate a secretory defect caused by impaired FoxO activity that antedates dedifferentiation. We propose that defects in both pancreatic β–cell function and mass arise through FoxO-dependent mechanisms during diabetes progression.
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