DNA damage triggers a chronic autoinflammatory response, leading to fat depletion in NER progeria.
DNA damage triggers a chronic autoinflammatory response, leading to fat depletion in NER progeria.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2013.08.011
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发表时间：
2013-09-03
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Garinis GA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Karakasilioti I;Kamileri I;Chatzinikolaou G;Kosteas T;Vergadi E;Robinson AR;Tsamardinos I;Rozgaja TA;Siakouli S;Tsatsanis C;Niedernhofer LJ;Garinis GA
脂肪营养不良是一组以脂肪组织丢失为特征的异质性疾病。然而，对潜在的机制仍然知之甚少。使用携带ERCC 1-XPF DNA修复缺陷的小鼠系统或在脂肪细胞中，我们表明DNA损伤信号引发慢性自身炎症反应，导致脂肪消耗。Ercc 1 −/−和aP 2-Ercc 1f/−脂肪库与脂肪营养不良的Pparγldi/+动物显示出广泛的基因表达相似性，沿着基底膜破裂的局部区域，初级纤毛的重现，坏死，纤维化和肥胖的显著减少。我们发现，aP 2-Ercc 1f/−脂肪库和离体脂肪细胞中持续的DNA损伤通过促进转录活性组蛋白标记和核受体辅阻遏物复合物从启动子的解离触发促炎因子的诱导;该反应是细胞自主的，需要ATM。因此，持续的DNA损伤驱动的自身炎症在脂肪组织变性中起着致病作用，对进行性脂肪营养不良和自然衰老具有重要影响。
Lipodystrophies represent a group of heterogeneous disorders characterized by loss of fat tissue. However, the underlying mechanisms remain poorly understood. Using mice carrying an ERCC1-XPF DNA repair defect systematically or in adipocytes, we show that DNA damage signaling triggers a chronic auto-inflammatory response leading to fat depletion. Ercc1−/− and aP2-Ercc1f/− fat depots show extensive gene expression similarities to lipodystrophic Pparγldi/+ animals along with focal areas of ruptured basement membrane, the reappearance of primary cilia, necrosis, fibrosis and a marked decrease in adiposity. We find that persistent DNA damage in aP2-Ercc1f/− fat depots and in adipocytes ex vivo trigger the induction of pro-inflammatory factors by promoting transcriptionally active histone marks and the dissociation of nuclear receptor co-repressor complexes from promoters; the response is cell-autonomous and requires ATM. Thus, persistent DNA damage-driven auto-inflammation plays a causative role in adipose tissue degeneration with important ramifications for progressive lipodystrophies and natural aging.
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DOI：
10.1073/pnas.1114941109
发表时间：
2012-02-21
影响因子：
11.1
作者：
Kamileri, Irene;Karakasilioti, Ismene;Garinis, George A.
通讯作者：
Garinis, George A.
DOI：
10.1007/978-1-4614-1680-7_9
发表时间：
2012-01-01
期刊：
SELF AND NONSELF
影响因子：
--
作者：
Miyake, Yasunobu;Yamasaki, Sho
通讯作者：
Yamasaki, Sho
DOI：
10.1073/pnas.0707797104
发表时间：
2007-10-16
影响因子：
11.1
作者：
Kim, Suyeon;Huang, Li-Wen;Barak, Yaacov
通讯作者：
Barak, Yaacov
影响因子：
21.3
作者：
Rodier, Francis;Coppe, Jean-Philippe;Patil, Christopher K.;Hoeijmakers, Wieteke A. M.;Munoz, Denise P.;Raza, Saba R.;Freund, Adam;Campeau, Eric;Davalos, Albert R.;Campisi, Judith
通讯作者：
Campisi, Judith
DOI：
10.1073/pnas.0306743102
发表时间：
2005-04-26
影响因子：
11.1
作者：
Jones, JR;Barrick, C;Magnuson, MA
通讯作者：
Magnuson, MA