A small-molecule compound D6 overcomes EGFR-T790M-mediated resistance in non-small cell lung cancer.
A small-molecule compound D6 overcomes EGFR-T790M-mediated resistance in non-small cell lung cancer.
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小分子化合物 D6 克服 EGFR-T790M 介导的非小细胞肺癌耐药性
DOI：
10.1038/s42003-021-02906-4
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发表时间：
2021-12-13
影响因子：
5.9
通讯作者：
Liu B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tang X;Cheng L;Li G;Yan YM;Su F;Huang DL;Zhang S;Liu Z;Qian M;Li J;Cheng YX;Liu B
非小细胞肺癌（NSCLC）是一种致命且高度流行的恶性肿瘤。通过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）靶向NSCLC中的活化EGFR突变，最初实现了深刻的治疗反应，但耐药性经常演变，减少了治疗选择。在此，我们提出了一种小分子化合物D 6，其选择性地抑制具有EGFR-TKI抗性T790 M-EGFR激活突变（T790 M-EGFR-AM）的NSCLC细胞中的肿瘤细胞生长和迁移，例如，L858 R/T790 M、19 Del/T790 M和L858 R/T790 M/C797 S。D 6模拟从党参根部分离的天然产物，并选择性地与T790 M-EGFR-AM竞争结合HSP 90，从而促进T790 M-EGFR-AM的泛素化依赖性蛋白酶体降解。相比之下，D 6对典型的HSP 90伴侣活性几乎没有影响，表明全身毒性低。令人鼓舞的是，D 6与厄洛替尼或奥希替尼组合显示出克服NSCLC中EGFR-TKI抗性的功效。我们的研究提出了一种通过D 6干预靶向HSP 90和T790 M-EGFR的蛋白质-蛋白质相互作用来克服NSCLC中T790 M介导的EGFR-TKI耐药性的替代策略。Tang等人提出使用小分子化合物D 6治疗EGFRTKI抗性肿瘤。作者证明了通过抑制HSP 90介导的蛋白质-蛋白质相互作用，对T790 M介导的EGFR-TKI耐药NSCLC具有强效和选择性抑制作用。
Non-small cell lung cancer (NSCLC) is a deadly and highly prevalent malignancy. Targeting activated-EGFR mutations in NSCLC via EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) initially achieves a profound therapeutic response, but resistance frequently evolves, reducing treatment options. Here, we present a small-molecule compound D6 which selectively inhibits tumor cell growth and migration in NSCLC cells with EGFR-TKI-resistant T790M-EGFR-activated mutations (T790M-EGFR-AM), e.g., L858R/T790M, 19Del/T790M and L858R/T790M/C797S. D6 mimics a natural product isolated from the roots of Codonopsis pilosula and selectively competes with T790M-EGFR-AM to bind to HSP90, thus facilitating the ubiquitination dependent proteasomal degradation of T790M-EGFR-AM. By contrast, D6 has little impact on typical HSP90 chaperone activity, suggesting low systemic toxicity. Promisingly, D6 combined with erlotinib or osimertinib shows efficacy in overcoming the EGFR-TKIs-resistance in NSCLCs. Our study raises an alternative strategy to overcome T790M-mediated EGFR-TKI resistance in NSCLC via targeting the protein–protein interaction of HSP90 and T790M-EGFR by intervention with D6. Tang et al. propose the use of a small molecule compound D6 to treat EGFRTKI resistant tumors. The authors demonstrate potent and selective inhibition of NSCLC with T790M-mediated EGFR-TKI resistance through inhibiting HSP90-mediated protein–protein interaction.
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DOI：
10.1186/1478-811x-8-31
发表时间：
2010-12-22
期刊：
Cell communication and signaling : CCS
影响因子：
--
作者：
Chaitanya GV;Steven AJ;Babu PP
通讯作者：
Babu PP
影响因子：
7.2
作者：
Biebl, Maximilian M.;Buchner, Johannes
通讯作者：
Buchner, Johannes
影响因子：
0.8
作者：
Kao, Shih-Han;Wang, Wen-Lung;Yang, Pan-Chyr
通讯作者：
Yang, Pan-Chyr
DOI：
10.1073/pnas.0502860102
发表时间：
2005-05-24
影响因子：
11.1
作者：
Kwak, EL;Sordella, R;Haber, DA
通讯作者：
Haber, DA
天然化合物 codonolactone 减弱 TGF-β1 介导的上皮间质转化和乳腺癌细胞的运动性
影响因子：
4.2
作者：
Fu, Jianjiang;Ke, Xiaoqin;Lu, Hong
通讯作者：
Lu, Hong