Dual targeting of protein translation and nuclear protein export results in enhanced antimyeloma effects.
Dual targeting of protein translation and nuclear protein export results in enhanced antimyeloma effects.
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蛋白质翻译和核蛋白输出的双重靶向可增强抗骨髓瘤效果。
DOI：
10.1182/bloodadvances.2021006638
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发表时间：
2023-06-27
期刊：
影响因子：
7.5
通讯作者：
Lentzsch, Suzanne
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Shirong;Fu, Jing;Walker, Christopher J.;Yang, Jun;Bhutani, Divaya;Chakraborty, Rajshekhar;Mamillapalli, Niha;Mapara, Markus Y.;Landesman, Yosef;Lentzsch, Suzanne
eIF4E 的敲低使耐药 MM 细胞系对 selinexor 敏感。这些数据为进一步评估 selinexor 和 eF4E 抑制剂联合治疗 MM 提供了依据。 Selinexor (KPT-330) 是 XPO1 的小分子抑制剂，介导肿瘤抑制蛋白、癌基因信使 RNA 和其他参与控制细胞生长的蛋白质从细胞核到细胞质的运输。它在许多癌症类型中过度表达。由于真核翻译起始因子 4E (eIF4E) 在多发性骨髓瘤 (MM) 癌细胞的蛋白质翻译中发挥着关键作用，因此我们评估了联合抑制蛋白质翻译和核输出在 MM 中的有效性。 Selinexor 是一种核蛋白输出抑制剂，可剂量依赖性地降低 eIF4E、IKZF1 和 c-MYC 蛋白水平。使用多西环素诱导型 pLKO-Tet-On 载体，敲低 eIF4E 显着增强 selinexor 的抗增殖作用，使耐药 MM 细胞对 selinexor 敏感，并增加 MM 细胞的凋亡。 MM细胞的免疫荧光分析表明，与仅使用selinexor治疗相比，联合治疗增加了残留eIF4E在细胞核中的定位。 eIF4E 的过度表达通过减少 G1 细胞周期停滞并使 selinexor-IC50 增加 10 倍，至少部分挽救了 selinexor 在 MM 细胞中的作用。此外，selinexor 与蛋白翻译药物抑制剂的组合显示出协同抗 MM 作用。这些结果表明 selinexor 与 eIF4E 抑制剂联合在体外具有协同抗 MM 作用。我们的工作提供了对 selinexor 耐药的潜在机制的更好理解，以及将 selinexor 与 eIF4E 抑制剂联合治疗 MM 的基本原理。
Knockdown of eIF4E sensitizes resistant MM cell lines to selinexor. These data provide a rationale for further evaluating the combination of selinexor and elF4E inhibitors in MM. Selinexor (KPT-330) is a small molecule inhibitor of XPO1, which mediates the transport of tumor suppressor proteins, oncogene messenger RNAs, and other proteins involved in governing cell growthfrom the cell nucleus to the cytoplasm. It is overexpressed in many cancer types. Because eukaryotic translation initiator factor 4E (eIF4E) plays a critical role in protein translation in cancer cells in multiple myeloma (MM), we evaluated the effectiveness of combined inhibition of protein translation and nuclear export in MM. Selinexor, an inhibitor of nuclear protein export, dose-dependently decreased eIF4E, IKZF1, and c-MYC protein levels. Using a doxycycline-inducible–pLKO-Tet-On vector, knockdown of eIF4E significantly enhanced the antiproliferative effects of selinexor, sensitized resistant MM cells to selinexor, and increased apoptosis in MM cells. Immunofluorescent analysis of MM cells showed that the combined treatment increased the localization of residual eIF4E to the nucleus compared with selinexor-only treatment. The overexpression of eIF4E at least partially rescued the effects of selinexor in MM cells by reducing G1 cell cycle arrest and increasing the selinexor-IC50 10-fold. Moreover, the combination of selinexor with pharmacologic inhibitors of protein translation showed synergistic anti-MM effects. These results suggest a synergistic anti-MM effect of selinexor combined with eIF4E inhibitors in vitro. Our work provides a better understanding of the potential mechanism of resistance to selinexor and a rationale for combining selinexor with eIF4E inhibitors for the treatment of MM.
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DOI：
10.1016/j.bbrc.2008.07.163
发表时间：
2008-10-24
影响因子：
3.1
作者：
Tan, Keith;Culjkovic, Bijana;Amri, Abdellatif;Borden, Katherine L. B.
通讯作者：
Borden, Katherine L. B.
影响因子：
8.8
作者：
Culjkovic-Kraljacic B;Baguet A;Volpon L;Amri A;Borden KL
通讯作者：
Borden KL
影响因子：
5
作者：
Attar-Schneider, Oshrat;Drucker, Liat;Lishner, Michael
通讯作者：
Lishner, Michael
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-10-0433
发表时间：
2010-10-15
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Hsieh AC;Ruggero D
通讯作者：
Ruggero D
影响因子：
81.5
作者：
Kumar, Shaji K.;Rajkumar, Vincent;Anderson, Kenneth C.
通讯作者：
Anderson, Kenneth C.