Amending HIV Drugs: A Novel Small-Molecule Approach To Target Lupus Anti-DNA Antibodies.
Amending HIV Drugs: A Novel Small-Molecule Approach To Target Lupus Anti-DNA Antibodies.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.6b00694
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发表时间：
2016-10-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Al-Abed Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
VanPatten S;Sun S;He M;Cheng KF;Altiti A;Papatheodorou A;Kowal C;Jeganathan V;Crawford JM;Bloom O;Volpe BT;Grant C;Meurice N;Coleman TR;Diamond B;Al-Abed Y
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，可影响多种组织，其特征是产生核抗原导向的自身抗体(如抗dsDNA)。利用虚拟筛选和基于ELISA的筛选相结合的方法，我们做出了一个有趣的发现，即几种HIV蛋白酶抑制剂可以作为诱饵抗原，特异性地抑制抗dsDNA抗体与靶抗原的结合，如dsDNA和五肽DWEYS。计算模型显示，HIV-蛋白酶抑制剂包含了DWEYS中存在的结构特征，并预测含有更灵活骨架的类似物将具有更好的结合特性。为了解决这个问题，我们减少了内酰胺骨架以提高灵活性，产生了新的小分子诱骗抗原，在体外、原位和体内都能中和抗双链DNA抗体。药代动力学和系统性红斑狼疮模型研究表明，拟肽类药物FISLE-412是一种降低HIV酶抑制活性的类似物，在NZB/W F1小鼠中具有良好的耐受性，改变了血清对DWEYS的反应性，减少了肾小球IgG的沉积，保存了肾脏组织学，并推迟了SLE的发生。
Systemic lupus erythematosus is an autoimmune disease that can affect numerous tissues and is characterized by the production of nuclear antigen-directed autoantibodies (e.g., anti-dsDNA). Using a combination of virtual and ELISA-based screens, we made the intriguing discovery that several HIV-protease inhibitors can function as decoy antigens to specifically inhibit the binding of anti-dsDNA antibodies to target antigens such as dsDNA and pentapeptide DWEYS. Computational modeling revealed that HIV-protease inhibitors comprised structural features present in DWEYS and predicted that analogues containing more flexible backbones would possess preferred binding characteristics. To address this, we reduced the internal amide backbone to improve flexibility, producing new small-molecule decoy antigens, which neutralize anti-dsDNA antibodies in vitro, in situ, and in vivo. Pharmacokinetic and SLE model studies demonstrated that peptidomimetic FISLE-412, a reduced HIV protease inhibitor analogue, was well-tolerated, altered serum reactivity to DWEYS, reduced glomeruli IgG deposition, preserved kidney histology, and delayed SLE onset in NZB/W F1 mice.
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影响因子：
12.8
作者：
Franchin G;Son M;Kim SJ;Ben-Zvi I;Zhang J;Diamond B
通讯作者：
Diamond B
由自身抗体引起的N-甲基-D-天冬氨酸受体引起的空间认知的选择性损害。
影响因子：
11.1
作者：
Chang EH;Volpe BT;Mackay M;Aranow C;Watson P;Kowal C;Storbeck J;Mattis P;Berlin R;Chen H;Mader S;Huerta TS;Huerta PT;Diamond B
通讯作者：
Diamond B
DOI：
10.1073/pnas.0608397104
发表时间：
2006-12-26
影响因子：
11.1
作者：
Kowal, Czeslawa;DeGiorgio, Lorraine A.;Diamond, Betty
通讯作者：
Diamond, Betty
影响因子：
--
作者：
Linnik, MD;Hu, JZ;Joh, T
通讯作者：
Joh, T
影响因子：
11.4
作者：
Karakas, Erkan;Simorowski, Noriko;Furukawa, Hiro
通讯作者：
Furukawa, Hiro