Discovery and Optimization of a Novel Series of Competitive and Central Nervous System-Penetrant Protease-Activated Receptor 4 (PAR4) Inhibitors.
Discovery and Optimization of a Novel Series of Competitive and Central Nervous System-Penetrant Protease-Activated Receptor 4 (PAR4) Inhibitors.
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新型竞争性和中枢神经系统渗透性蛋白酶激活受体4 （PAR4）抑制剂的发现和优化。
DOI：
10.1021/acschemneuro.1c00557
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发表时间：
2021-12-15
影响因子：
5
通讯作者：
Lindsley CW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bertron JL;Duvernay MT;Mitchell SG;Smith ST;Maeng JG;Blobaum AL;Davis DC;Meiler J;Hamm HE;Lindsley CW
由于缺乏有效的、选择性的和脑穿透的工具化合物，中央PAR4受体的详细药理学和治疗潜力知之甚少。尽管如此，生化和遗传工具的强劲数据表明，PAR4拮抗剂在创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病和其他含有神经炎症成分的神经退行性疾病中具有治疗潜力。因此，我们进行了一场功能性HTS运动，鉴定了一种全新的PAR4竞争性抑制物化学型，优化了这一新系列(效价提高了45倍)，发现了对映体特异性活性(尽管对人和小鼠PAR4的偏好相反)，并产生了高中枢神经系统渗透率(大鼠Kp为0.52至4.2，Kp，Uu为0.52至1.2)。
The detailed pharmacology and therapeutic potential of the central PAR4 receptors are poorly understood due to a lack of potent, selective, and brain-penetrant tool compounds. Despite this, robust data with biochemical and genetic tools show the therapeutic potential of PAR4 antagonists in traumatic brain injury, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and other neurodegenerative disorders with a neuroinflammatory component. Thus, we performed a functional HTS campaign, identified a fundamentally new PAR4 competitive inhibitor chemotype, optimized this new series (increased potency >45-fold), discovered enantiospecific activity (though opposing preference for human versus mouse PAR4), and engendered high central nervous system penetration (rat Kp’s of 0.52 to 4.2 and Kp,uu’s of 0.52 to 1.2).
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影响因子：
3.6
作者：
Duvernay, Matthew;Young, Summer;Hamm, Heidi
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Suo, ZM;Wu, M;Festoff, BW
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Coughlin, SR
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