Regulation of p21/CIP1/WAF-1 mediated cell-cycle arrest by RNase L and tristetraprolin, and involvement of AU-rich elements.
Regulation of p21/CIP1/WAF-1 mediated cell-cycle arrest by RNase L and tristetraprolin, and involvement of AU-rich elements.
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DOI：
10.1093/nar/gks545
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发表时间：
2012-09
影响因子：
14.9
通讯作者：
Khabar KS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Al-Haj L;Blackshear PJ;Khabar KS
p21 Cip 1/WAF 1在细胞周期阻滞中起重要作用。在这里，我们发现RNase L调节p21介导的G1期生长停滞在AU丰富的元素依赖性的方式。我们发现在RNASEL−/− MEFs中p21 mRNA表达显著缺失，并且在HeLa细胞中RNA酶L的过表达诱导p21 mRNA表达。作为RNase L调节的结果，p21 mRNA半衰期显著改变，表明转录后效应。事实上，我们发现RNA酶L促进三曲脯氨酸（TTP/ZFP 36）mRNA衰变。这种活性在二聚化和核酸酶缺陷型RNase L突变体中未观察到。TTP的缺乏导致p21 mRNA和蛋白的增加。在RNase L的诱导下，TTP mRNA和蛋白表达升高，而p21表达降低。我们进一步确定TTP，而不是C124 R TTP突变体，结合，并加速衰减的p21 mRNA。在TTP−/− MEFs中，p21 mRNA半衰期延长。TTP对p21 mRNA降解的调节需要功能性富含AU的元件。因此，我们证明了一种新的机制，通过RNase L-TTP-p21轴调节G1期生长停滞。
The p21Cip1/WAF1 plays an important role in cell-cycle arrest. Here, we find that RNase L regulates p21-mediated G1 growth arrest in AU-rich elements-dependent manner. We found a significant loss of p21 mRNA expression in RNASEL−/− MEFs and that the overexpression of RNase L in HeLa cells induces p21 mRNA expression. The p21 mRNA half-life significantly changes as a result of RNase L modulation, indicating a post-transcriptional effect. Indeed, we found that RNase L promotes tristetraprolin (TTP/ZFP36) mRNA decay. This activity was not seen with dimerization- and nuclease-deficient RNase L mutants. Deficiency in TTP led to increases in p21 mRNA and protein. With induced ablation of RNase L, TTP mRNA and protein expressions were higher, while p21 expression became reduced. We further establish that TTP, but not C124R TTP mutant, binds to, and accelerates the decay of p21 mRNA. The p21 mRNA half-life was prolonged in TTP−/− MEFs. The TTP regulation of p21 mRNA decay required functional AU-rich elements. Thus, we demonstrate a novel mechanism of regulating G1 growth arrest by an RNase L-TTP-p21 axis.
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