Tyrosine phosphatase SHP2 negatively regulates NLRP3 inflammasome activation via ANT1-dependent mitochondrial homeostasis.
Tyrosine phosphatase SHP2 negatively regulates NLRP3 inflammasome activation via ANT1-dependent mitochondrial homeostasis.
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酪氨酸磷酸酶 SHP2 通过 ANT1 依赖性线粒体稳态负调节 NLRP3 炎症小体激活
DOI：
10.1038/s41467-017-02351-0
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发表时间：
2017-12-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Xu Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo W;Liu W;Chen Z;Gu Y;Peng S;Shen L;Shen Y;Wang X;Feng GS;Sun Y;Xu Q
NLRP3炎症小体的异常激活在多种炎症性疾病的发病机制中具有重要作用。尽管炎症小体激活的许多成分和介质已被鉴定，但如何调节 NLRP3 炎症小体以防止过度炎症尚不清楚。在这里，我们展示了 NLRP3 炎性体刺激剂触发含有蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 的 Src 同源 2 结构域易位至线粒体，与控制线粒体通透性转变的中心分子腺嘌呤核苷酸易位酶 1 (ANT1) 相互作用并使其去磷酸化。这种机制可以防止线粒体膜电位崩溃以及随后线粒体 DNA 和活性氧的释放，从而防止 NLRP3 炎症小体的过度激活。巨噬细胞中 SHP2 的消除或抑制会导致 NLRP3 激活增强、促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 过量产生，并增加对腹膜炎的敏感性。总的来说，我们的数据强调，通过抑制 ANT1 和线粒体功能障碍，SHP2 协调一个内在的调节环路，以限制过度的 NLRP3 炎性体激活。
Aberrant activation of NLRP3 inflammasome has an important function in the pathogenesis of various inflammatory diseases. Although many components and mediators of inflammasome activation have been identified, how NLRP3 inflammasome is regulated to prevent excessive inflammation is unclear. Here we show NLRP3 inflammasome stimulators trigger Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2) translocation to the mitochondria, to interact with and dephosphorylate adenine nucleotide translocase 1 (ANT1), a central molecule controlling mitochondrial permeability transition. This mechanism prevents collapse of mitochondrial membrane potential and the subsequent release of mitochondrial DNA and reactive oxygen species, thus preventing hyperactivation of NLRP3 inflammasome. Ablation or inhibition of SHP2 in macrophages causes intensified NLRP3 activation, overproduction of proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18, and increased sensitivity to peritonitis. Collectively, our data highlight that, by inhibiting ANT1 and mitochondrial dysfunction, SHP2 orchestrates an intrinsic regulatory loop to limit excessive NLRP3 inflammasome activation.
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DOI：
10.1083/jcb.201008084
发表时间：
2010-11-29
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Jin SM;Lazarou M;Wang C;Kane LA;Narendra DP;Youle RJ
通讯作者：
Youle RJ
影响因子：
10.8
作者：
Feng, Jianhua;Zhu, Min;Zaugg, Michael
通讯作者：
Zaugg, Michael
影响因子：
30.8
作者：
Graham, BH;Waymire, KG;Wallace, DC
通讯作者：
Wallace, DC
影响因子：
4.6
作者：
Jarvis, LA;Toering, SJ;Smith-Bolton, RK
通讯作者：
Smith-Bolton, RK
影响因子：
21.3
作者：
Hanafusa, H;Torii, S;Nishida, E
通讯作者：
Nishida, E