Novel selective allosteric and bitopic ligands for the S1P(3) receptor.
Novel selective allosteric and bitopic ligands for the S1P(3) receptor.
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DOI：
10.1021/cb300392z
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发表时间：
2012-12-21
影响因子：
4
通讯作者：
Rosen, Hugh
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jo, Euijung;Bhhatarai, Barun;Repetto, Emanuela;Guerrero, Miguel;Riley, Sean;Brown, Steven J.;Kohno, Yasushi;Roberts, Edward;Schuerer, Stephan C.;Rosen, Hugh
鞘氨醇1-磷酸（S1 P）是一种溶血磷脂信号分子，通过激活S1 P的G蛋白偶联受体（即S1 P1至S1 P5）来调节重要的生物学功能，包括淋巴细胞运输和血管发育。在这里，我们映射的S1 P3结合口袋与一种新的变构激动剂（CYM-5541），正构激动剂（S1 P），和一种新的双位拮抗剂（SPM-242）。结合定点突变、配体竞争分析和分子模拟，我们得出结论，S1 P和CYM-5541在S1 P3的配体结合口袋中占据不同的化学空间。CYM-5541使我们能够鉴定一个变构位点，其中Phe 263是其亲和力和功效的关键守门残基。该配体缺乏极性部分，并且新的变构疏水口袋允许CYM-5541在高度相似的S1 P受体家族中的S1 P3选择性。另一方面，一种新的S1 P3选择性拮抗剂SPM-242在S1 P3口袋中占据了S1 P和CYM-5541的配体结合空间，显示出其双配位结合模式。因此，我们的协调方法与生物化学数据和分子建模，基于我们最近发表的S1 P1晶体结构数据，在一组高度保守的相关受体与共享配体，提供了一个强有力的基础上，成功优化的正构，变构，和双位调制器的S1 P3。
Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a lysophospholipid signaling molecule that regulates important biological functions, including lymphocyte trafficking and vascular development, by activating G protein-coupled receptors for S1P, namely S1P1 through S1P5. Here we map the S1P3 binding pocket with a novel allosteric agonist (CYM-5541), an orthosteric agonist (S1P), and a novel bitopic antagonist (SPM-242). With a combination of site-directed mutagenesis, ligand competition assay, and molecular modeling, we concluded that S1P and CYM-5541 occupy different chemical spaces in the ligand binding pocket of S1P3. CYM-5541 allowed us to identify an allosteric site where Phe263 is a key gate-keeper residue for its affinity and efficacy. This ligand lacks a polar moiety and the novel allosteric hydrophobic pocket permits S1P3 selectivity of CYM-5541 within the highly similar S1P receptor family. On the other hand, a novel S1P3-selective antagonist, SPM-242, in the S1P3 pocket occupies the ligand binding spaces of both S1P and CYM-5541, showing its bitopic mode of binding. Therefore, our coordinated approach with biochemical data and molecular modeling, based on our recently published S1P1 crystal structure data in a highly conserved set of related receptors with a shared ligand, provides a strong basis for the successful optimization of orthosteric, allosteric, and bitopic modulators of S1P3.
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DOI：
10.1038/nrd2760
发表时间：
2009-01
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.5
作者：
Hopson, Kristen Park;Truelove, Jessica;Waeber, Christian
通讯作者：
Waeber, Christian
DOI：
10.1038/nrd2356
发表时间：
2009-04
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1016/j.cub.2008.10.061
发表时间：
2008-12-09
期刊：
Current biology : CB
影响因子：
--
作者：
Osborne N;Brand-Arzamendi K;Ober EA;Jin SW;Verkade H;Holtzman NG;Yelon D;Stainier DY
通讯作者：
Stainier DY
影响因子：
3.6
作者：
Deng, Qiaolin;Clemas, Joseph A.;Parent, Stephen A.
通讯作者：
Parent, Stephen A.