Structural Basis for Regulation of GPR56/ADGRG1 by Its Alternatively Spliced Extracellular Domains.
Structural Basis for Regulation of GPR56/ADGRG1 by Its Alternatively Spliced Extracellular Domains.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2016.08.022
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发表时间：
2016-09-21
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Araç D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Salzman GS;Ackerman SD;Ding C;Koide A;Leon K;Luo R;Stoveken HM;Fernandez CG;Tall GG;Piao X;Monk KR;Koide S;Araç D
粘附G蛋白偶联受体（aGPCR）在包括脑发育、突触发生和髓鞘形成在内的多种神经生物学过程中发挥关键作用。aGPCR具有大的可变剪接的细胞外区域（ECR），其可能介导细胞间信号传导;然而，ECR的确切作用仍不清楚。aGPCR GPR56/ADGRG 1调节少突胶质细胞和皮质发育。因此，人GPR56突变导致髓鞘形成缺陷和脑畸形。在这里，我们确定了GPR56 ECR的晶体结构，这是任何完整aGPCR ECR的第一个结构，与反向激动剂单体复合，揭示了GPCR-自蛋白水解诱导结构域和以前未鉴定的结构域，我们称之为五聚蛋白/层粘连蛋白/neurexin/性激素结合球蛋白样（PLL）。引人注目的是，PLL结构域缺失导致信号传导增加，并表征了GPR56剪接变体。最后，我们表明，在PLL结构域的进化保守的残基是体内少突胶质细胞发育的关键。因此，我们的研究结果表明，GPR56 ECR具有独特和多方面的调节功能，为aGPCR在神经生物学中的作用提供了新的见解。
Adhesion G-protein-coupled receptors (aGPCRs) play critical roles in diverse neurobiological processes including brain development, synaptogenesis, and myelination. aGPCRs have large alternatively spliced extracellular regions (ECRs) that likely mediate intercellular signaling; however, the precise roles of ECRs remain unclear. The aGPCR GPR56/ADGRG1 regulates both oligodendrocyte and cortical development. Accordingly, human GPR56 mutations cause myelination defects and brain malformations. Here, we determined the crystal structure of the GPR56 ECR, the first structure of any complete aGPCR ECR, in complex with an inverse-agonist monobody, revealing a GPCR-Autoproteolysis-Inducing domain and a previously unidentified domain that we term Pentraxin/Laminin/neurexin/sex-hormone-binding-globulin-Like (PLL). Strikingly, PLL domain deletion caused increased signaling and characterizes a GPR56 splice variant. Finally, we show that an evolutionarily conserved residue in the PLL domain is critical for oligodendrocyte development in vivo. Thus, our results suggest that the GPR56 ECR has unique and multifaceted regulatory functions, providing novel insights into aGPCR roles in neurobiology.
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GPR56的进化动态替代剪接调节区域脑皮质模式。
DOI：
10.1126/science.1244392
发表时间：
2014-02-14
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Bae BI;Tietjen I;Atabay KD;Evrony GD;Johnson MB;Asare E;Wang PP;Murayama AY;Im K;Lisgo SN;Overman L;Šestan N;Chang BS;Barkovich AJ;Grant PE;Topçu M;Politsky J;Okano H;Piao X;Walsh CA
通讯作者：
Walsh CA
影响因子：
4.8
作者：
Kishore, Ayush;Purcell, Ryan H.;Hall, Randy A.
通讯作者：
Hall, Randy A.
影响因子：
3.5
作者：
Jin, Zhaohui;Tietjen, Ian;Piao, Xianhua
通讯作者：
Piao, Xianhua
影响因子：
64.5
作者：
Braunschweig U;Gueroussov S;Plocik AM;Graveley BR;Blencowe BJ
通讯作者：
Blencowe BJ
影响因子：
11.4
作者：
Arac, Demet;Boucard, Antony A.;Bolliger, Marc F.;Nguyen, Jenna;Soltis, S. Michael;Suedhof, Thomas C.;Brunger, Axel T.
通讯作者：
Brunger, Axel T.