VHL substrate transcription factor ZHX2 as an oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma.
VHL substrate transcription factor ZHX2 as an oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma.
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DOI：
10.1126/science.aap8411
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发表时间：
2018-07-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang J;Wu T;Simon J;Takada M;Saito R;Fan C;Liu XD;Jonasch E;Xie L;Chen X;Yao X;Teh BT;Tan P;Zheng X;Li M;Lawrence C;Fan J;Geng J;Liu X;Hu L;Wang J;Liao C;Hong K;Zurlo G;Parker JS;Auman JT;Perou CM;Rathmell WK;Kim WY;Kirschner MW;Kaelin WG Jr;Baldwin AS;Zhang Q
von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶蛋白失活是透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 的标志。确定受 VHL 丢失影响的途径如何导致 ccRCC 仍然具有挑战性。我们使用全基因组体外表达策略来鉴定羟基化时结合 VHL 的蛋白质。锌指和同源盒 2 (ZHX2) 被发现是 VHL 的靶标，其羟基化使 VHL 能够调节其蛋白质稳定性。来自具有 VHL 功能丧失突变的 ccRCC 患者的肿瘤细胞通常具有增加的 ZHX2 丰度和核定位。从功能上讲，ZHX2 的缺失可抑制 VHL 缺陷的 ccRCC 细胞在体外和体内的生长。从机制上讲，综合 ChIP-Seq 和微阵列分析表明 ZHX2 促进 NF-κB 激活。这些研究表明 ZHX2 是 ccRCC 的潜在治疗靶点。全基因组筛选发现 ZHX2 是一种羟基化依赖性 VHL 底物，可促进 NF-κB 活性和 ccRCC 肿瘤发生
Inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase protein is a hallmark of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Identifying how pathways affected by VHL loss contribute to ccRCC remains challenging. We used a genome-wide in vitro expression strategy to identify proteins that bound VHL when hydroxylated. Zinc fingers and homeoboxes 2 (ZHX2) was found as a VHL target and its hydroxylation allowed VHL to regulate its protein stability. Tumor cells from ccRCC patients with VHL loss-of-function mutations usually had increased abundance and nuclear localization of ZHX2. Functionally, depletion of ZHX2 inhibited VHL-deficient ccRCC cell growth in vitro and in vivo. Mechanistically, integrated ChIP-Seq and microarray analysis showed that ZHX2 promoted NF-κB activation. These studies reveal ZHX2 as a potential therapeutic target for ccRCC. A genome-wide screen identified ZHX2 as a hydroxylation-dependent VHL substrate that promotes NF-κB activity and ccRCC tumorigenesis
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