Rett syndrome linked to defects in forming the MeCP2/Rbfox/LASR complex in mouse models.
Rett syndrome linked to defects in forming the MeCP2/Rbfox/LASR complex in mouse models.
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Rett 综合征与小鼠模型中 MeCP2/Rbfox/LASR 复合物形成缺陷有关
DOI：
10.1038/s41467-021-26084-3
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发表时间：
2021-10-01
影响因子：
16.6
通讯作者：
Hui J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang Y;Fu X;Zhang Y;Wang SF;Zhu H;Wang WK;Zhang L;Wu P;Wong CCL;Li J;Ma J;Guan JS;Huang Y;Hui J
Rett综合征（RTT）是一种严重的神经系统疾病，是年轻女性智力残疾的主要原因。RTT主要是由编码甲基CpG结合蛋白2（MeCP 2）的X连锁基因突变引起的。尽管有广泛的研究，RTT发病机制的分子机制仍然知之甚少。在这里，我们报告MeCP 2作为一个关键的亚基的高阶多单位蛋白质复合物Rbfox/LASR。RTT小鼠模型中MeCP 2缺陷破坏了MeCP 2/Rbfox/LASR复合物的组装，导致Rbfox蛋白与靶前mRNA的结合减少，以及对突触可塑性至关重要的Nrxns和Nlgn 1的异常剪接。我们进一步表明，MeCP 2疾病突变体显示有缺陷的冷凝物的性质，并未能促进相分离的冷凝物与Rbfox蛋白在体外和培养的细胞。这些数据将MeCP 2功能受损与剪接控制中的疾病突变联系到其在介导MeCP 2/Rbfox/LASR复合物的高阶组装中的缺陷性质。
Rett syndrome (RTT) is a severe neurological disorder and a leading cause of intellectual disability in young females. RTT is mainly caused by mutations found in the X-linked gene encoding methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2). Despite extensive studies, the molecular mechanism underlying RTT pathogenesis is still poorly understood. Here, we report MeCP2 as a key subunit of a higher-order multiunit protein complex Rbfox/LASR. Defective MeCP2 in RTT mouse models disrupts the assembly of the MeCP2/Rbfox/LASR complex, leading to reduced binding of Rbfox proteins to target pre-mRNAs and aberrant splicing ofNrxnsandNlgn1critical for synaptic plasticity. We further show that MeCP2 disease mutants display defective condensate properties and fail to promote phase-separated condensates with Rbfox proteins in vitro and in cultured cells. These data link an impaired function of MeCP2 with disease mutation in splicing control to its defective properties in mediating the higher-order assembly of the MeCP2/Rbfox/LASR complex.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
14.9
作者：
Frankish A;Diekhans M;Ferreira AM;Johnson R;Jungreis I;Loveland J;Mudge JM;Sisu C;Wright J;Armstrong J;Barnes I;Berry A;Bignell A;Carbonell Sala S;Chrast J;Cunningham F;Di Domenico T;Donaldson S;Fiddes IT;García Girón C;Gonzalez JM;Grego T;Hardy M;Hourlier T;Hunt T;Izuogu OG;Lagarde J;Martin FJ;Martínez L;Mohanan S;Muir P;Navarro FCP;Parker A;Pei B;Pozo F;Ruffier M;Schmitt BM;Stapleton E;Suner MM;Sycheva I;Uszczynska-Ratajczak B;Xu J;Yates A;Zerbino D;Zhang Y;Aken B;Choudhary JS;Gerstein M;Guigó R;Hubbard TJP;Kellis M;Paten B;Reymond A;Tress ML;Flicek P
通讯作者：
Flicek P
影响因子：
4.8
作者：
Busch, Anke;Brueggemann, Mirko;Zarnack, Kathi
通讯作者：
Zarnack, Kathi
影响因子：
3.5
作者：
Bhalla, K;Phillips, HA;Callen, DF
通讯作者：
Callen, DF
影响因子：
16.2
作者：
Jacko M;Weyn-Vanhentenryck SM;Smerdon JW;Yan R;Feng H;Williams DJ;Pai J;Xu K;Wichterle H;Zhang C
通讯作者：
Zhang C