Matrix metalloproteinase inhibitors based on the 3-mercaptopyrrolidine core.
Matrix metalloproteinase inhibitors based on the 3-mercaptopyrrolidine core.
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DOI：
10.1021/jm400529f
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发表时间：
2013-06-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Sang QX
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jin Y;Roycik MD;Bosco DB;Cao Q;Constantino MH;Schwartz MA;Sang QX
设计、合成和评估了新系列的吡咯烷硫醇、2-巯基环戊烷芳基磺酰胺和3-巯基-4-芳基磺酰胺基吡咯烷基质金属蛋白酶抑制剂（MMPI）。这些新报道的化合物与其他 MMPI（例如异羟肟酸盐）相比表现出独特的性质，能够在低纳摩尔范围内调节多种 MMP 的活性，包括 MMP-2（约 2 至 50 nM）、MMP-13（约 2 至 50 nM）和 MMP-14（约 4 至 60 nM）。此外，这些化合物对中型和深袋 MMP 有选择性，但对浅袋 MMP 没有选择性（例如，MMP-1，~850 至 >50,000 nM；MMP-7，~4,000 至 >25,000 nM）。我们之前对环戊烷和吡咯烷框架上的巯基硫醚官能团的研究表明，顺式-(3S,4R)-立体化学对于所有测试的 MMP 都是最佳的。然而，在我们最新的化合物中，观察到对巯基磺酰胺反式形式的偏好发生了有趣的转变，氧化稳定性和生物相容性有所提高。我们还报告了一些动力学和生物学特征，表明这些化合物可用于探测 MMP 在疾病中的机制活性。
New series of pyrrolidine mercaptosulfide, 2-mercaptocyclopentane arylsulfonamide, and 3-mercapto-4-arylsulfonamido pyrrolidine matrix metalloproteinase inhibitors (MMPIs) were designed, synthesized, and evaluated. Exhibiting unique properties over other MMPIs (e.g., hydroxamates), these newly reported compounds are capable of modulating activities of several MMPs in the low nanomolar range, including MMP-2 (~2 to 50 nM), MMP-13 (~2 to 50 nM), and MMP-14 (~4 to 60 nM). Additionally these compounds are selective to intermediate- and deep-pocket MMPs but not shallow-pocketed MMPs (e.g., MMP-1, ~850 to >50,000 nM; MMP-7, ~4,000 to >25,000 nM). Our previous work with the mercaptosulfide functionality attached to both cyclopentane and pyrrolidine frameworks demonstrated that the cis-(3S,4R)-stereochemistry was optimal for all of the MMPs tested. However, in our newest compounds an interesting shift of preference to the trans-form of the mercaptosulfonamides was observed with increased oxidative stability and biological compatibility. We also report several kinetic and biological characteristics showing that these compounds may be used to probe the mechanistic activities of MMPs in disease.
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影响因子：
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作者：
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