Vitamin D receptor ligands, adenomatous polyposis coli, and the vitamin D receptor FokI polymorphism collectively modulate beta-catenin activity in colon cancer cells.
Vitamin D receptor ligands, adenomatous polyposis coli, and the vitamin D receptor FokI polymorphism collectively modulate beta-catenin activity in colon cancer cells.
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DOI：
10.1002/mc.20603
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发表时间：
2010-04
影响因子：
4.6
通讯作者：
Jurutka, Peter W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Egan, Jan B.;Thompson, Patricia A.;Vitanov, Milen V.;Bartik, Leonid;Jacobs, Elizabeth T.;Haussler, Mark R.;Gerner, Eugene W.;Jurutka, Peter W.
关键词：
β-连环蛋白的活性在人类结肠癌中通常失调，其活性受到维生素 D 受体 (VDR) 的抑制，推测这种机制可以解释维生素 D 代谢物在结肠中的假定抗癌活性。我们研究了人类 VDR 基因中常见 FokI 限制性位点多态性 (F/f) 的影响，以及抗肿瘤发生的 1,25-二羟基维生素 D3 (1,25D) 和促肿瘤发生的石胆酸 (LCA) VDR 配体对 β-连环蛋白转录活性的影响。此外，还检查了 β-连环蛋白的主要调节蛋白（APC 肿瘤抑制基因）对 VDR 依赖性β-连环蛋白活性抑制的影响。我们在此报告，当 1,25D 受到限制时，VDR FokI 变体 F/M4 最有效地抑制 β-连环蛋白介导的转录。使用 Caco-2 结直肠癌细胞，观察到 VDR 配体 1,25D 和 LCA 均抑制 β-连环蛋白转录活性，尽管 1,25D 表现出显着更强的抑制作用。此外，1,25D（而非 LCA）抑制 β-连环蛋白靶基因 DKK-4 的内源表达，与 VDR DNA 结合活性无关。这些结果支持 1,25D-VDR 将 β-连环蛋白与内源基因靶标隔离。这种活性最有效地由 FokI 基因变体 F/M4 介导，FokI 基因变体 F/M4 是一种 VDR 等位基因，以前与预防结直肠癌有关。有趣的是，我们发现野生型 APC 显着增强了 1,25D-VDR 对 β-catenin 活性的抑制作用。这些结果揭示了 1,25D-VDR 在 APC/β-连环蛋白串扰中的先前未被认识的作用。总的来说，这些发现强化了支持 Wnt 信号分子 β-连环蛋白作为结直肠中 1,25D-VDR 作用的抗癌靶点之一的直接作用的证据。
The activity of β-catenin, commonly dysregulated in human colon cancers, is inhibited by the vitamin D receptor (VDR), and this mechanism is postulated to explain the putative anti-cancer activity of vitamin D metabolites in the colon. We investigated the effect of a common FokI restriction site polymorphism (F/f) in the human VDR gene as well as the effect of anti-tumorigenic 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D) and pro-tumorigenic lithocholic acid (LCA) VDR ligands on β-catenin transcriptional activity. Furthermore, the influence of a major regulatory protein of β-catenin, the APC tumor suppressor gene, on VDR-dependent inhibition of β-catenin activity was examined. We report herein that β-catenin-mediated transcription is most effectively suppressed by the VDR FokI variant F/M4 when 1,25D is limiting. Using Caco-2 colorectal cancer cells, it was observed that VDR ligands, 1,25D and LCA, both suppress β-catenin transcriptional activity, though 1,25D exhibited significantly greater inhibition. Moreover, 1,25D, but not LCA, suppressed endogenous expression of the β-catenin target gene DKK-4 independent of VDR DNA-binding activity. These results support β-catenin sequestration away from endogenous gene targets by 1,25D-VDR. This activity is most efficiently mediated by the FokI gene variant F/M4, a VDR allele previously associated with protection against colorectal cancer. Interestingly, we found the inhibition of β-catenin activity by 1,25D-VDR was significantly enhanced by wildtype APC. These results reveal a previously unrecognized role for 1,25D-VDR in APC/β-catenin cross-talk. Collectively, these findings strengthen evidence favoring a direct effect on the Wnt-signaling molecule β-catenin as one anti-cancer target of 1,25D-VDR action in the colorectum.
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影响因子：
6.4
作者：
HULLA, W;KALLAY, E;CROSS, HS
通讯作者：
CROSS, HS
DOI：
10.1080/15287390701798685
发表时间：
2008-01-01
影响因子：
2.6
作者：
Karami, S.;Brennan, P.;Moore, L. E.
通讯作者：
Moore, L. E.
影响因子：
4.8
作者：
Jiménez-Lara, AM;Aranda, A
通讯作者：
Aranda, A
影响因子：
4.8
作者：
HALLINE, AG;DAVIDSON, NO;BRASITUS, TA
通讯作者：
BRASITUS, TA
DOI：
10.1093/jnci/djg110
发表时间：
2003-12-03
期刊：
JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE
影响因子：
--
作者：
Grau, MV;Baron, JA;Heber, D
通讯作者：
Heber, D