ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma.
ALK mutations confer differential oncogenic activation and sensitivity to ALK inhibition therapy in neuroblastoma.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2014.09.019
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发表时间：
2014-11-10
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Mossé YP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bresler SC;Weiser DA;Huwe PJ;Park JH;Krytska K;Ryles H;Laudenslager M;Rappaport EF;Wood AC;McGrady PW;Hogarty MD;London WB;Radhakrishnan R;Lemmon MA;Mossé YP
遗传学研究已确定间变性淋巴瘤激酶 (ALK)（一种细胞表面受体酪氨酸激酶）作为神经母细胞瘤中易于处理的分子靶点。我们描述了对 1596 个神经母细胞瘤诊断样本中 ALK 突变的全面基因组、生化和计算分析。 8% 的样本中发生 ALK 酪氨酸激酶结构域突变；三个热点加上 13 个次要部位，并且与高风险和中风险神经母细胞瘤的较差生存率显着相关。生化和计算研究区分了致癌（组成性激活）和非致癌突变，并允许对其影响进行稳健的计算预测。我们还建立了突变体的体外克唑替尼敏感性差异。我们的研究将 ALK 基因组状态确定为神经母细胞瘤临床上重要的治疗分层工具，并将允许针对特定突变定制 ALK 靶向治疗。
Genetic studies have established anaplastic lymphoma kinase (ALK), a cell surface receptor tyrosine kinase, as a tractable molecular target in neuroblastoma. We describe comprehensive genomic, biochemical, and computational analyses of ALK mutations across 1596 diagnostic neuroblastoma samples. ALK tyrosine kinase domain mutations occurred in 8% of samples; at three hotspots plus 13 minor sites – and correlated significantly with poorer survival in high- and intermediate-risk neuroblastoma. Biochemical and computational studies distinguished oncogenic (constitutively activating) from non-oncogenic mutations and allowed robust computational prediction of their effects. We also established differential in vitro crizotinib sensitivity of mutated variants. Our studies identify ALK genomic status as a clinically important therapeutic stratification tool in neuroblastoma, and will allow tailoring of ALK-targeted therapy to specific mutations.
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影响因子：
4.3
作者：
Bendl J;Stourac J;Salanda O;Pavelka A;Wieben ED;Zendulka J;Brezovsky J;Damborsky J
通讯作者：
Damborsky J
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Friboulet L;Li N;Katayama R;Lee CC;Gainor JF;Crystal AS;Michellys PY;Awad MM;Yanagitani N;Kim S;Pferdekamper AC;Li J;Kasibhatla S;Sun F;Sun X;Hua S;McNamara P;Mahmood S;Lockerman EL;Fujita N;Nishio M;Harris JL;Shaw AT;Engelman JA
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Burke, CL;Lemmon, MA;Stern, DF
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