FMRP stalls ribosomal translocation on mRNAs linked to synaptic function and autism.
FMRP stalls ribosomal translocation on mRNAs linked to synaptic function and autism.
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DOI：
10.1016/j.cell.2011.06.013
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发表时间：
2011-07-22
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Darnell RB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Darnell JC;Van Driesche SJ;Zhang C;Hung KY;Mele A;Fraser CE;Stone EF;Chen C;Fak JJ;Chi SW;Licatalosi DD;Richter JD;Darnell RB
FMRP功能丧失导致脆性X综合征（FXS）和自闭症特征。FMRP是一种多核糖体相关的神经元RNA结合蛋白，这表明它在调节神经元翻译中起着关键作用，但关于其RNA靶点或作用机制几乎没有共识。在这里，我们使用交联免疫沉淀（HITS-CLIP）分离的RNA的高通量测序，以确定FMRP与小鼠脑多核糖体mRNA的相互作用。FMRP与编码突触前和突触后蛋白的转录物的编码区以及与自闭症谱系障碍（ASD）有关的转录物相互作用。我们开发了一个大脑多核糖体程序化翻译系统，揭示了FMRP可逆地阻止核糖体特异性地作用于其靶mRNA。我们的研究结果表明，损失的翻译刹车合成的突触蛋白的一个子集可能有助于FXS。此外，他们提供了深入了解FXS和ASD中认知和相关缺陷的分子基础，并提出了临床干预的多个目标。
FMRP loss-of-function causes Fragile X Syndrome (FXS) and autistic features. FMRP is a polyribosome-associated neuronal RNA-binding protein, suggesting that it plays a key role in regulating neuronal translation, but there has been little consensus regarding either its RNA targets or mechanism of action. Here we use high throughput sequencing of RNAs isolated by crosslinking immunoprecipitation (HITS-CLIP) to identify FMRP interactions with mouse brain polyribosomal mRNAs. FMRP interacts with the coding region of transcripts encoding pre- and postsynaptic proteins, and transcripts implicated in autism spectrum disorders (ASD). We developed a brain polyribosome-programmed translation system, revealing that FMRP reversibly stalls ribosomes specifically on its target mRNAs. Our results indicate that loss of a translational brake on the synthesis of a subset of synaptic proteins may contribute to FXS. In addition, they provide insight into the molecular basis of the cognitive and allied defects in FXS and ASD, and suggest multiple targets for clinical intervention.
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