From genome to drug lead: identification of a small-molecule inhibitor of the SARS virus.
From genome to drug lead: identification of a small-molecule inhibitor of the SARS virus.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2005.11.018
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发表时间：
2006-02-15
影响因子：
2.7
通讯作者：
Pang YP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dooley AJ;Shindo N;Taggart B;Park JG;Pang YP
通过对SARS-CoV半胱氨酸蛋白酶计算机模型的虚拟筛选，鉴定了一种SARS-CoV小分子抑制剂，在基于细胞的测定中显示出23 μM的EC 50。虚拟筛选，一种快速的，计算方法来确定药物线索[Perola，E.; Xu，K.; Kollmeyer，T. M.; Kaufmann，S. H.的; Prendergast，F. G. J. Med. Chem.2000，43，401;米勒，M. A. Nat. Rev. Drug Disc.2002，1220]，受到在晶体学上确定蛋白质柔性区域的已知挑战的限制。这种方法还不能仅使用在活性位点中具有柔性环的SARS-CoV半胱氨酸蛋白酶的晶体结构来鉴定严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARS-CoV）的活性抑制剂[Yang，H. T.;杨，M. J.道：丁，Y.; Liu，Y. W的;卢，Z。Y. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.2003，100，13190; Jenwitheesuk，E.;萨穆德拉拉河Bioorg. 2003，13，3989; Rajnarayanan，R.五、Dakshanamurthy，S.; Pattabiraman，N.生物化学、生物物理Res.Commun.2004，321，370; Du，Q.; Wang，S.;魏，D.; Sirois，S.; Chou，K. Anal. 2005，337，262; Du，Q.; Wang，S.; Zhu，Y.;魏，D.; Guo，H. Peptides 2004，25，1857; Lee，V.; Wittayanarakul，K.; Remsungenen，T.; Parasuk，V.; Sompornpisut，P. Science（Asia）2003，29，181; Toney，J.; Navas-Martin，S.;韦斯，S.; Koeller，A. J.Med.Chem.2004，47，1079; Zhang，X. W的;雅普，Y. L. Bioorg. 2004，12，2517]。这篇文章演示了一种基因组到药物先导的方法，该方法使用万亿次计算来模拟蛋白质的灵活区域，从而允许利用遗传信息来快速识别药物先导。一种SARS-CoV的小分子抑制剂，在基于细胞的试验中表现出23 μM的有效浓度（EC 50），通过对半胱氨酸蛋白酶的计算机预测模型的虚拟筛选被鉴定出来。针对相同蛋白酶的两种晶体结构的筛选未能鉴定出23 μM抑制剂。这项研究表明，万亿次计算可以补充晶体学，扩大虚拟筛选的范围，并加速治疗SARS和禽流感等新兴传染病的治疗方法的发展。
A small-molecule inhibitor of SARS-CoV, exhibiting an EC50 of 23 μM in cell-based assays, was identified by virtual screening against a computer model of a SARS-CoV cysteine proteinase. Virtual screening, a fast, computational approach to identify drug leads [Perola, E.; Xu, K.; Kollmeyer, T. M.; Kaufmann, S. H.; Prendergast, F. G. J. Med. Chem.2000, 43, 401; Miller, M. A. Nat. Rev. Drug Disc.2002, 1 220], is limited by a known challenge in crystallographically determining flexible regions of proteins. This approach has not been able to identify active inhibitors of the severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus (SARS-CoV) using solely the crystal structures of a SARS-CoV cysteine proteinase with a flexible loop in the active site [Yang, H. T.; Yang, M. J.; Ding, Y.; Liu, Y. W.; Lou, Z. Y. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.2003, 100, 13190; Jenwitheesuk, E.; Samudrala, R. Bioorg. Med. Chem. Lett.2003, 13, 3989; Rajnarayanan, R. V.; Dakshanamurthy, S.; Pattabiraman, N. Biochem. Biophys. Res. Commun.2004, 321, 370; Du, Q.; Wang, S.; Wei, D.; Sirois, S.; Chou, K. Anal. Biochem.2005, 337, 262; Du, Q.; Wang, S.; Zhu, Y.; Wei, D.; Guo, H. Peptides2004, 25, 1857; Lee, V.; Wittayanarakul, K.; Remsungenen, T.; Parasuk, V.; Sompornpisut, P. Science (Asia)2003, 29, 181; Toney, J.; Navas-Martin, S.; Weiss, S.; Koeller, A. J. Med. Chem.2004, 47, 1079; Zhang, X. W.; Yap, Y. L. Bioorg. Med. Chem.2004, 12, 2517]. This article demonstrates a genome-to-drug-lead approach that uses terascale computing to model flexible regions of proteins, thus permitting the utilization of genetic information to identify drug leads expeditiously. A small-molecule inhibitor of SARS-CoV, exhibiting an effective concentration (EC50) of 23 μM in cell-based assays, was identified through virtual screening against a computer-predicted model of the cysteine proteinase. Screening against two crystal structures of the same proteinase failed to identify the 23-μM inhibitor. This study suggests that terascale computing can complement crystallography, broaden the scope of virtual screening, and accelerate the development of therapeutics to treat emerging infectious diseases such as SARS and Bird Flu.
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影响因子：
2.7
作者：
Jenwitheesuk E;Samudrala R
通讯作者：
Samudrala R
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通讯作者：
Yap YL
DOI：
10.1016/j.bbrc.2004.06.155
发表时间：
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作者：
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Pattabiraman, N
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作者：
Pang, YP
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Pang, YP
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ZIEBUHR, J;HEROLD, J;SIDDELL, SG
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