Simulations of Promising Indolizidine-α6-β2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Complexes.
Simulations of Promising Indolizidine-α6-β2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Complexes.
复制标题
DOI：
10.3390/ijms22157934
复制
发表时间：
2021-07-25
影响因子：
5.6
通讯作者：
Mooers BHM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Acquah FA;Paramel M;Kuta A;Hussaini SR;Wallace DR;Mooers BHM
戒烟药物结合许多脱靶烟碱乙酰胆碱受体（nAChR），如果它们是基于尼古丁的，就会引起严重的副作用。仅结合那些受体的新药，如62* nAChR，涉及尼古丁成瘾，将避免脱靶结合。吲哚里西啶（-）-237D（IND（-）-237D）是一种双环生物碱，已被证明可阻断含62* 的nAChR，并在功能上抑制尼古丁诱发的多巴胺释放。为了提高中氮茚（-）-237D对62* 的亲和力，我们建立了一个包含2226个类似物的库。我们几乎筛选库对同源模型的62 nAChR，我们来自最近的晶体结构的42 nAChR。我们还筛选了42 nAChR的晶体结构作为特异性的对照。我们根据预测的结合自由能对化合物进行了排名。我们选择了前八名的化合物结合在他们的最佳姿势，并进行复合物的100 ns的分子动力学模拟，以评估复合物的稳定性。所有八种类似物在模拟期间形成稳定的复合物。这项工作的结果突出了IND（-）-237D的九种不同类似物，对62* nAChR具有高亲和力。这些先导化合物可以合成，并在体外和体内研究中作为治疗尼古丁成瘾药物的先导候选物进行测试。
Smoking-cessation drugs bind many off-target nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) and cause severe side effects if they are based on nicotine. New drugs that bind only those receptors, such as 62* nAChR, implicated in nicotine addiction would avoid the off-target binding. Indolizidine (-)-237D (IND (-)-237D), a bicyclic alkaloid, has been shown to block 62* containing nAChRs and functionally inhibit the nicotine-evoked dopamine release. To improve the affinity of indolizidine (-)-237D for 62*, we built a library of 2226 analogs. We screened virtually the library against a homology model of 62 nAChR that we derived from the recent crystal structure of 42 nAChR. We also screened the crystal structure of 42 nAChR as a control on specificity. We ranked the compounds based on their predicted free energy of binding. We selected the top eight compounds bound in their best pose and subjected the complexes to 100 ns molecular dynamics simulations to assess the stability of the complexes. All eight analogs formed stable complexes for the duration of the simulations. The results from this work highlight nine distinct analogs of IND (-)-237D with high affinity towards 62* nAChR. These leads can be synthesized and tested in in vitro and in vivo studies as lead candidates for drugs to treat nicotine addiction.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.3
作者：
Gotti, Cecilia;Guiducci, Stefania;Zoli, Michele
通讯作者：
Zoli, Michele
影响因子：
--
作者：
Dani JA
通讯作者：
Dani JA
哺乳动物烟碱乙酰胆碱受体：从结构到功能。
影响因子：
33.6
作者：
Albuquerque EX;Pereira EF;Alkondon M;Rogers SW
通讯作者：
Rogers SW
影响因子：
4.4
作者：
JORGENSEN, WL;CHANDRASEKHAR, J;KLEIN, ML
通讯作者：
KLEIN, ML
影响因子：
8.6
作者：
Amani P;Sneyd T;Preston S;Young ND;Mason L;Bailey UM;Baell J;Camp D;Gasser RB;Gorse AD;Taylor P;Hofmann A
通讯作者：
Hofmann A