Epstein-Barr virus BGLF4 kinase retards cellular S-phase progression and induces chromosomal abnormality.
Epstein-Barr virus BGLF4 kinase retards cellular S-phase progression and induces chromosomal abnormality.
复制标题
DOI：
10.1371/journal.pone.0039217
复制
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Chen MR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chang YH;Lee CP;Su MT;Wang JT;Chen JY;Lin SF;Tsai CH;Hsieh MJ;Takada K;Chen MR
EB 病毒 (EBV) 在复制病毒的细胞中诱导不协调的 S 期样细胞环境以及多个前期样事件。 EBV 编码的 Ser/Thr 激酶 BGLF4 已被证明可以通过激活凝缩蛋白和拓扑异构酶 II 以及核纤层重组来诱导染色体过早凝缩，以促进核衣壳在模拟 Cdk1 的途径中向核排出。然而，在 BGLF4 存在的情况下 RB 过度磷酸化的观察结果提出了 BGLF4 可能具有 Cdk2 样活性以促进 S 期进展的可能性。在这里，我们研究了 BGLF4 对细胞周期进程的调节作用，发现哺乳动物细胞中的 S 期进程和 DNA 合成被 BGLF4 中断。 BGLF4 的表达并不能补偿酿酒酵母中 DNA 复制的 Cdk1 缺陷。使用延时显微镜，我们发现单个 HeLa 细胞的命运是由 BGLF4 的表达水平决定的。除了轻微的细胞生长迟缓外，BGLF4 还会在 293 和 NCP-TW01 细胞中引发异常染色体结构和微核形成。在 Saos-2 细胞中，BGLF4 诱导共转染的 RB 过度磷酸化，而 E2F1 并未从 RB-E2F1 复合物中释放。 E2F1 调节的细胞周期蛋白 D1 和 ZBRK1 启动子的活性被 BGLF4 以剂量依赖性方式抑制。用磷酸氨基酸特异性抗体检测表明，除了 Ser780 之外，RB 上 DNA 损伤响应性 Ser612 的磷酸化也被 BGLF4 增强。综上所述，我们的研究表明 BGLF4 可能直接或间接诱导 DNA 损伤信号，最终干扰宿主 DNA 合成并延迟 S 期进展。
Epstein-Barr virus (EBV) induces an uncoordinated S-phase-like cellular environment coupled with multiple prophase-like events in cells replicating the virus. The EBV encoded Ser/Thr kinase BGLF4 has been shown to induce premature chromosome condensation through activation of condensin and topoisomerase II and reorganization of the nuclear lamina to facilitate the nuclear egress of nucleocapsids in a pathway mimicking Cdk1. However, the observation that RB is hyperphosphorylated in the presence of BGLF4 raised the possibility that BGLF4 may have a Cdk2-like activity to promote S-phase progression. Here, we investigated the regulatory effects of BGLF4 on cell cycle progression and found that S-phase progression and DNA synthesis were interrupted by BGLF4 in mammalian cells. Expression of BGLF4 did not compensate Cdk1 defects for DNA replication in S. cerevisiae. Using time-lapse microscopy, we found the fate of individual HeLa cells was determined by the expression level of BGLF4. In addition to slight cell growth retardation, BGLF4 elicits abnormal chromosomal structure and micronucleus formation in 293 and NCP-TW01 cells. In Saos-2 cells, BGLF4 induced the hyperphosphorylation of co-transfected RB, while E2F1 was not released from RB-E2F1 complexes. The E2F1 regulated activities of the cyclin D1 and ZBRK1 promoters were suppressed by BGLF4 in a dose dependent manner. Detection with phosphoamino acid specific antibodies revealed that, in addition to Ser780, phosphorylation of the DNA damage-responsive Ser612 on RB was enhanced by BGLF4. Taken together, our study indicates that BGLF4 may directly or indirectly induce a DNA damage signal that eventually interferes with host DNA synthesis and delays S-phase progression.
登录
查看更多内容
影响因子：
10.5
作者：
HIEBERT, SW;CHELLAPPAN, SP;NEVINS, JR
通讯作者：
NEVINS, JR
影响因子：
5.4
作者：
Kudoh, Ayumi;Daikoku, Tohru;Tsurumi, Tatsuya
通讯作者：
Tsurumi, Tatsuya
影响因子：
5.4
作者：
Kudoh, A;Fujita, M;Tsurumi, T
通讯作者：
Tsurumi, T
DOI：
10.1073/pnas.0506497102
发表时间：
2005-12-13
影响因子：
11.1
作者：
El Achkar, E;Gerbault-Seureau, M;Debatisse, M
通讯作者：
Debatisse, M
影响因子：
11.4
作者：
Kitagawa, M;Higashi, H;Taya, Y
通讯作者：
Taya, Y