The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: progress and perspectives.
The Alzheimer's disease mitochondrial cascade hypothesis: progress and perspectives.
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DOI：
10.1016/j.bbadis.2013.09.010
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发表时间：
2014-08
影响因子：
6.2
通讯作者：
Khan, Shaharyar M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Swerdlow, Russell H.;Burns, Jeffrey M.;Khan, Shaharyar M.
十年前，我们首次提出了阿尔茨海默病(AD)线粒体级联假说。这一假说认为，基因遗传决定了一个人的基线线粒体功能；遗传和环境因素决定了线粒体功能随时间变化的速率；基线线粒体功能和线粒体变化率影响AD的年代学。我们的假说明确指出，在散发性、晚发型AD中，线粒体功能影响淀粉样前体蛋白(APP)的表达、APP的处理或β淀粉样蛋白(Aβ)的积累，并认为如果淀粉样级联确实存在，线粒体功能将触发它。我们现在回顾线粒体级联假说的现状，并结合最近的AD生物标记物研究、诊断标准和临床试验对其进行讨论。我们的假设预测，生物标记物的变化反映了大脑的老化，新的AD定义在临床上对大脑老化进行了阶段划分，在任何时候移除大脑Aβ都会对认知轨迹产生轻微的影响。因此，我们的假说对什么是散发性、迟发性AD以及如何最好地治疗它提供了独特的视角。
Ten years ago we first proposed the Alzheimer's disease (AD) mitochondrial cascade hypothesis. This hypothesis maintains gene inheritance defines an individual's baseline mitochondrial function; inherited and environmental factors determine rates at which mitochondrial function changes over time; and baseline mitochondrial function and mitochondrial change rates influence AD chronology. Our hypothesis unequivocally states in sporadic, late-onset AD, mitochondrial function affects amyloid precursor protein (APP) expression, APP processing, or beta amyloid (Aβ) accumulation and argues if an amyloid cascade truly exists, mitochondrial function triggers it. We now review the state of the mitochondrial cascade hypothesis, and discuss it in the context of recent AD biomarker studies, diagnostic criteria, and clinical trials. Our hypothesis predicts biomarker changes reflect brain aging, new AD definitions clinically stage brain aging, and removing brain Aβ at any point will marginally impact cognitive trajectories. Our hypothesis, therefore, offers unique perspective into what sporadic, late-onset AD is and how to best treat it.
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