Mispatterning and interneuron deficit in Tourette Syndrome basal ganglia organoids.
Mispatterning and interneuron deficit in Tourette Syndrome basal ganglia organoids.
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DOI：
10.1038/s41380-022-01880-5
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发表时间：
2022-12
影响因子：
11
通讯作者：
Vaccarino, Flora M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brady, Melanie V.;Mariani, Jessica;Koca, Yildiz;Szekely, Anna;King, Robert A.;Bloch, Michael H.;Landeros-Weisenberger, Angeli;Leckman, James F.;Vaccarino, Flora M.
抽动秽语综合征 (TS) 是一种神经精神疾病，被认为与基底神经节 (BG) 中间神经元减少和 BG 回路功能障碍有关。然而，中间神经元是否无法发育或在出生后丢失仍然未知。为了研究 TS 早期发育的病理生理学，对来自 TS 患者和健康对照的诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的 BG 类器官进行了多个测量和分析水平的比较。 TS 个体的 BG 类器官表现出内侧神经节隆起命运受损以及胆碱能和 GABA 能中间神经元分化减少。转录组分析揭示了 TS 中的类器官模式错误，偏向于背外侧，而牺牲了腹内侧命运。我们的结果表明，在 BG 类器官分化的最早阶段，Sonic Hedgehog 信号通路下游的 GLI 转录因子表达发生改变，纤毛破坏是 TS 中 BG 错误模式的潜在机制。这项研究使用类器官作为模型系统，揭示了 TS 神经病理缺陷的早期神经发育基础。
Tourette Syndrome (TS) is a neuropsychiatric disorder thought to involve a reduction of basal ganglia (BG) interneurons and malfunctioning of the BG circuitry. However, whether interneurons fail to develop or are lost postnatally remains unknown. To investigate the pathophysiology of early development in TS, induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived BG organoids from TS patients and healthy controls were compared on multiple levels of measurement and analysis. BG organoids from TS individuals manifested an impaired medial ganglionic eminence fate and a decreased differentiation of cholinergic and GABAergic interneurons. Transcriptome analyses revealed organoid mispatterning in TS, with a preference for dorsolateral at the expense of ventromedial fates. Our results point to altered expression of GLI transcription factors downstream of the Sonic Hedgehog signaling pathway with cilia disruption at the earliest stages of BG organoid differentiation as a potential mechanism for the BG mispatterning in TS. This study uncovers early neurodevelopmental underpinnings of TS neuropathological deficits using organoids as a model system.
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