PKA-mediated Gli2 and Gli3 phosphorylation is inhibited by Hedgehog signaling in cilia and reduced in Talpid3 mutant.
PKA-mediated Gli2 and Gli3 phosphorylation is inhibited by Hedgehog signaling in cilia and reduced in Talpid3 mutant.
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PKA 介导的 Gli2 和 Gli3 磷酸化受到纤毛中 Hedgehog 信号的抑制，并在 Talpid3 突变体中减少
DOI：
10.1016/j.ydbio.2017.06.035
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发表时间：
2017-09-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Wang B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li J;Wang C;Wu C;Cao T;Xu G;Meng Q;Wang B
Hedgehog (Hh) 信号传导被认为发生在初级纤毛中，但纤毛中 Hh 信号传导激活 Gli2 和 Gli3 的分子基础尚不清楚。同样，纤毛基因突变如何导致产生阻遏蛋白的 Gli3 加工减少也不清楚。在这里，我们发现 Hh 信号传导通过纤毛中的蛋白激酶 A (PKA) 抑制 Gli2 和 Gli3 磷酸化。纤毛相关基因 Talpid3 (Ta3) 突变导致 Gli2 和 Gli3 的加工和磷酸化减少。有趣的是，Ta3 与细胞中心粒处的 PKA 调节亚基 PKARIIβ 相互作用并共定位。中心粒定位和 PKA 结合区分别位于 Ta3 的 N 端和 C 端区域。在一些 Ta3 突变细胞中，PKARIIβ 无法定位于中心粒。因此，我们的研究提供了直接证据，表明 Gli2 和 Gli3 在纤毛中被去磷酸化和激活，并且 Ta3 突变体中 Gli2 和 Gli3 加工受损至少部分是由于 Gli2 和 Gli3 磷酸化的减少。
Hedgehog (Hh) signaling is thought to occur in primary cilia, but the molecular basis of Gli2 and Gli3 activation by Hh signaling in cilia is unknown. Similarly, how ciliary gene mutations result in reduced Gli3 processing that generates a repressor is also not clear. Here we show that Hh signaling inhibits Gli2 and Gli3 phosphorylation by protein kinase A (PKA) in cilia. The cilia related gene Talpid3 (Ta3) mutation results in the reduced processing and phosphorylation of Gli2 and Gli3. Interestingly, Ta3 interacts and colocalizes with PKA regulatory subunit PKARIIβ at centrioles in the cell. The centriolar localization and PKA binding regions are located in the N- and C-terminal regions of Ta3, respectively. PKARIIβ fails to localize at centrioles in some Ta3 mutant cells. Therefore, our study provides the direct evidence that Gli2 and Gli3 are dephosphorylated and activated in cilia and that impaired Gli2 and Gli3 processing in Ta3 mutant is at least in part due to a decrease in Gli2 and Gli3 phosphorylation.
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