Targeting a Dark Excited State of HIV-1 Nucleocapsid by Antiretroviral Thioesters Revealed by NMR Spectroscopy.
Targeting a Dark Excited State of HIV-1 Nucleocapsid by Antiretroviral Thioesters Revealed by NMR Spectroscopy.
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DOI：
10.1002/anie.201713172
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发表时间：
2018-03-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Clore GM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deshmukh L;Tugarinov V;Appella DH;Clore GM
HIV-1核衣壳蛋白(NCp7)是一个由两个Cys2HisCys锌指关节(N-锌和C-锌)组成的蛋白，在病毒复制中起关键作用。用核磁共振弛豫色散法和化学交换饱和转移法表征了NCp7的构象动力学。当N-锌指关节构象稳定时，C-锌指关节在毫秒级的时间尺度上，在三个半胱氨酸和一个组氨酸配位锌的主要状态和其中一个配位键(Cys413-Sγ-Zn或His421-Nε2-锌)被水解的两个折叠的次要物种之间发生相互转换。这些发现解释了为什么抗逆转录病毒硫代酯通过Cys413的初始酰化来特异性地破坏C-锌关节，并表明蛋白质的瞬时、稀疏(“暗”)激发状态可以为合理的药物设计提供有效的靶点。
HIV-1 nucleocapsid (NCp7) is a two Cys2HisCys zinc knuckle (N-Zn and C-Zn) protein that plays a key role in viral replication. NCp7 conformational dynamics is characterized by NMR relaxation dispersion and chemical exchange saturation transfer measurements. While the N-Zn knuckle is conformationally stable, the C-Zn knuckle interconverts on the millisecond timescale between the major state, in which the zinc is coordinated by three cysteines and a histidine, and two folded minor species (with populations around 1%) in which one of the coordination bonds (Cys413-Sγ-Zn or His421-Nε2-Zn) is hydrolyzed. These findings explain why antiretroviral thioesters specifically disrupt the C-Zn knuckle by initial acylation of Cys413, and show that transient, sparsely-populated (“dark”), excited states of proteins can present effective targets for rational drug design.
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影响因子：
14.8
作者：
Jenkins, Lisa M. Miller;Ott, David E.;Hayashi, Ryo;Coren, Lori V.;Wang, Deyun;Xu, Qun;Schito, Marco L.;Inman, John K.;Appella, Daniel H.;Appella, Ettore
通讯作者：
Appella, Ettore
影响因子：
15
作者：
Jenkins, Lisa M. Miller;Hara, Toshiaki;Appella, Ettore
通讯作者：
Appella, Ettore
影响因子：
5.6
作者：
Morellet, N;Déméné, H;Roques, BP
通讯作者：
Roques, BP
影响因子：
3.5
作者：
OMICHINSKI, JG;CLORE, GM;GRONENBORN, AM
通讯作者：
GRONENBORN, AM
DOI：
10.1073/pnas.1716098114
发表时间：
2017-11-14
影响因子：
11.1
作者：
Deshmukh, Lalit;Tugarinov, Vitali;Clore, G. Marius
通讯作者：
Clore, G. Marius