Leukemic progenitor cells enable immunosuppression and post-chemotherapy relapse via IL-36-inflammatory monocyte axis.
Leukemic progenitor cells enable immunosuppression and post-chemotherapy relapse via IL-36-inflammatory monocyte axis.
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白血病祖细胞通过 IL-36 炎症单核细胞轴实现免疫抑制和化疗后复发
DOI：
10.1126/sciadv.abg4167
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发表时间：
2021-10-08
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Zhu J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo HZ;Guo ZH;Yu SH;Niu LT;Qiang WT;Huang MM;Tian YY;Chen J;Yang H;Weng XQ;Zhang Y;Zhang W;Hu SY;Shi J;Zhu J
白血病祖细胞的刺激促炎特征有利于它们在化疗后的存活和免疫逃避。在大多数急性髓系白血病（AML）病例中，化疗可以有效减轻白血病负担并恢复免疫细胞的产生。然而，内源性免疫监视通常在化疗后无法恢复，从而导致复发。这种治疗失败的根本机制仍然知之甚少。在这里，我们发现由 NF-κB 激活的异常 IL-36 产生是小鼠和人类白血病祖细胞 (LP) 的一个基本特征。从机制上讲，IL-36 直接激活骨髓中的炎症单核细胞 (IM)，从而阻止 CD8+ T 细胞介导的白血病清除并促进 LP 生长。在保留 IM 的同时，常见化疗药物通过 caspase-1 激活刺激残留 LP 产生 IL-36，从而使这种免疫抑制性 IL-36-IM 轴在化疗后得以持续存在。此外，曲贝替定消除 IM 结合化疗和 PD-1 阻断可以协同限制 AML 进展和复发。总的来说，这些结果表明抑制 IL-36-IM 轴是改善 AML 治疗的潜在策略。
A stimulated proinflammatory feature of leukemic progenitors facilitates their survival and immune evasion after chemotherapy. Chemotherapy can effectively reduce the leukemic burden and restore immune cell production in most acute myeloid leukemia (AML) cases. Nevertheless, endogenous immunosurveillance usually fails to recover after chemotherapy, permitting relapse. The underlying mechanisms of this therapeutic failure have remained poorly understood. Here, we show that abnormal IL-36 production activated by NF-κB is an essential feature of mouse and human leukemic progenitor cells (LPs). Mechanistically, IL-36 directly activates inflammatory monocytes (IMs) in bone marrow, which then precludes clearance of leukemia mediated by CD8+ T cells and facilitates LP growth. While sparing IMs, common chemotherapeutic agents stimulate IL-36 production from residual LPs via caspase-1 activation, thereby enabling the persistence of this immunosuppressive IL-36–IM axis after chemotherapy. Furthermore, IM depletion by trabectedin, with chemotherapy and PD-1 blockade, can synergistically restrict AML progression and relapse. Collectively, these results suggest inhibition of the IL-36–IM axis as a potential strategy for improving AML treatment.
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