In vivo miRNA knockout screening identifies miR-190b as a novel tumor suppressor.
In vivo miRNA knockout screening identifies miR-190b as a novel tumor suppressor.
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体内 miRNA 敲除筛选将 miR-190b 鉴定为新型肿瘤抑制因子
DOI：
10.1371/journal.pgen.1009168
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发表时间：
2020-11
期刊：
影响因子：
4.5
通讯作者：
Ji H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hong H;Yao S;Zhang Y;Ye Y;Li C;Hu L;Sun Y;Huang HY;Ji H
MicroRNAs （miRNAs）在包括肺癌在内的各种癌症的发展中起着重要作用，肺癌是世界范围内的毁灭性疾病之一。miRNAs在新生肺肿瘤发生中的作用仍不清楚。我们在这里开发了一种CRISPR/ cas9介导的双引导RNA （dgRNA）系统来敲除基因工程小鼠模型（GEMM）中的mirna。通过对人肺癌miRNA数据库的生物信息学分析，我们在KrasG12D/Trp53L/L （KP）小鼠模型中鉴定出16个与恶性进展相关的下调miRNA，并利用dgRNA系统进行个体敲除。通过这种体内敲除筛选，我们确定了miR-30b和miR-146a，这是之前报道的肿瘤抑制因子，以及miR-190b，这是一种新的肺癌发展中的肿瘤抑制miRNA。在KP模型和人肺癌细胞系中过表达miR-190b可显著抑制恶性进展。我们进一步发现miR-190b靶向Hus1基因，在KP模型中敲除Hus1可显著抑制肺肿瘤的发生。总之，我们的研究开发了一个在GEMM中进行功能筛选的体内miRNA敲除平台，并确定了miR-190b是肺癌中的一种新的肿瘤抑制因子。
MicroRNAs (miRNAs) play important roles in the development of various cancers including lung cancer which is one of the devastating diseases worldwide. How miRNAs function in de novo lung tumorigenesis remains largely unknown. We here developed a CRISPR/Cas9-mediated dual guide RNA (dgRNA) system to knockout miRNAs in genetically engineered mouse model (GEMM). Through bioinformatic analyses of human lung cancer miRNA database, we identified 16 downregulated miRNAs associated with malignant progression and performed individual knockout with dgRNA system in KrasG12D/Trp53L/L (KP) mouse model. Using this in vivo knockout screening, we identified miR-30b and miR-146a, which has been previously reported as tumor suppressors and miR-190b, a new tumor-suppressive miRNA in lung cancer development. Over-expression of miR-190b in KP model as well as human lung cancer cell lines significantly suppressed malignant progression. We further found that miR-190b targeted the Hus1 gene and knockout of Hus1 in KP model dramatically suppressed lung tumorigenesis. Collectively, our study developed an in vivo miRNA knockout platform for functionally screening in GEMM and identified miR-190b as a new tumor suppressor in lung cancer.
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