A homozygous frameshift mutation in the mouse Flg gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming.
A homozygous frameshift mutation in the mouse Flg gene facilitates enhanced percutaneous allergen priming.
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DOI：
10.1038/ng.358
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发表时间：
2009-05
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
McLean, W. H. Irwin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fallon, Padraic G.;Sasaki, Takashi;Sandilands, Aileen;Campbell, Linda E.;Saunders, Sean P.;Mangan, Niamh E.;Callanan, John J.;Kawasaki, Hiroshi;Shiohama, Aiko;Kubo, Akiharu;Sundberg, John P.;Presland, Richard B.;Fleckman, Philip;Shimizu, Nobuyoshi;Kudoh, Jun;Irvine, Alan D.;Amagai, Masayuki;McLean, W. H. Irwin
聚丝蛋白基因（FLG）的功能缺失突变导致半显性角化疾病，寻常性鱼鳞病1，并将主要遗传风险传递给特应性皮炎/湿疹，湿疹相关哮喘2，3和其他过敏表型5。几个低频率FLG无效等位基因发生在欧洲人和亚洲人中，在欧洲的累积频率约为9% 4。在这里，我们报告了一个1-bp的缺失突变，5303 delA，高度类似于常见的人类FLG突变，在小鼠的自发性突变体的flektail（ft）的基因内。重要的是，我们证明了局部应用过敏原的小鼠纯合子这种突变的结果在皮肤炎症浸润和增强皮肤过敏原引发过敏原特异性抗体反应的发展。这些数据验证了FT作为丝聚蛋白缺陷的有用模型，并为以下假设提供了实验证据：通过缺陷性表皮屏障的抗原转移是患有丝聚蛋白相关特应性疾病的人中IgE敏化升高和皮肤炎症起始的关键机制。
Loss-of-function mutations in the filaggrin gene (FLG), cause the semi-dominant keratinizing disorder, ichthyosis vulgaris1, and convey major genetic risk to atopic dermatitis/eczema, eczema-associated asthma2,3 and other allergic phenotypes5. Several low frequency FLG null alleles occur in Europeans and Asians, with a cumulative frequency of ~9% in Europe4. Here we report a 1-bp deletion mutation, 5303delA, highly analogous to common human FLG mutations, within the murine flg gene in the spontaneous mouse mutant flaky tail (ft). Importantly, we demonstrate that topical application of allergen to mice homozygous for this mutation results in cutaneous inflammatory infiltrates and enhanced cutaneous allergen priming with development of allergen-specific antibody responses. These data validate ft as a useful model of filaggrin deficiency and provide experimental evidence for the hypothesis that antigen transfer through a defective epidermal barrier is a key mechanism underlying elevated IgE sensitization and initiation of cutaneous inflammation in humans with filaggrin-related atopic disease.
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