Structural analysis of the full-length human LRRK2.
Structural analysis of the full-length human LRRK2.
复制标题
人LRRK2全长基因的结构分析。
DOI：
10.1016/j.cell.2021.05.004
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发表时间：
2021-06-24
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Sun J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Myasnikov A;Zhu H;Hixson P;Xie B;Yu K;Pitre A;Peng J;Sun J
富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）的突变通常与家族性和散发性帕金森病（PD）的发病机制有关。LRRK2调节膜细胞器的关键细胞过程并形成基于微管的致病细丝，但LRRK2这些生物学作用的分子基础在很大程度上仍然是谜。在这里，我们确定了全长人类LRRK2的高分辨率结构，揭示了其结构和关键的结构域间支架元件，以合理化致病突变。LRRK2的激酶结构域在非活性状态下被捕获，最常见的PD相关突变LRRK2G2019S也采用这种构象。这种构象作为一个框架的构象特异性抑制剂的结构导向设计。我们进一步确定了COR介导的LRRK2二聚体的结构，发现二聚体界面处的单点突变消除了细胞中的致病性抑制。总的来说，我们的研究为LRRK2的生理和病理作用提供了机制性见解，并为PD的未来治疗干预建立了结构模板。
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are commonly implicated in the pathogenesis of both familial and sporadic Parkinson’s disease (PD). LRRK2 regulates critical cellular processes at membranous organelles and forms microtubule-based pathogenic filaments, yet the molecular basis underlying these biological roles of LRRK2 remains largely enigmatic. Here we determined high-resolution structures of full-length human LRRK2, revealing its architecture and key interdomain scaffolding elements for rationalizing disease-causing mutations. The kinase domain of LRRK2 is captured in an inactive state, a conformation also adopted by the most common PD-associated mutation, LRRK2G2019S. This conformation serves as a framework for structure-guided design of conformational specific inhibitors. We further determined the structure of COR-mediated LRRK2 dimers and found that single-point mutations at the dimer interface abolished pathogenic filamentation in cells. Overall, our study provides mechanistic insights into physiological and pathological roles of LRRK2 and establishes a structural template for future therapeutic intervention in PD.
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影响因子：
4.4
作者：
Gloeckner, Christian Johannes;Boldt, Karsten;Ueffing, Marius
通讯作者：
Ueffing, Marius
影响因子：
4.1
作者：
Deyaert, Egon;Leemans, Margaux;Versees, Wim
通讯作者：
Versees, Wim
DOI：
10.1073/pnas.1203223109
发表时间：
2012-06-26
影响因子：
11.1
作者：
Gilsbach, Bernd K.;Ho, Franz Y.;Kortholt, Arjan
通讯作者：
Kortholt, Arjan
鸟嘌呤核苷酸交换因子 Rabin8 和 GRAB 催化 Rab8 蛋白鸟嘌呤核苷酸交换反应的中间体
影响因子：
4.8
作者：
Guo, Zhong;Hou, Xiaomin;Itzen, Aymelt
通讯作者：
Itzen, Aymelt
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--