The c-Abl inhibitor, nilotinib, protects dopaminergic neurons in a preclinical animal model of Parkinson's disease.
The c-Abl inhibitor, nilotinib, protects dopaminergic neurons in a preclinical animal model of Parkinson's disease.
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DOI：
10.1038/srep04874
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发表时间：
2014-05-02
影响因子：
4.6
通讯作者：
Ko HS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Karuppagounder SS;Brahmachari S;Lee Y;Dawson VL;Dawson TM;Ko HS
c-Abl在帕金森病（PD）患者的脑中和在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）中毒的小鼠中被激活，其中c-Abl通过酪氨酸磷酸化抑制parkin，导致parkin底物的积累和神经元细胞死亡。在本研究中，我们评估了尼洛替尼（一种脑渗透性c-Abl抑制剂）在急性MPTP诱导的PD模型中的体内疗效。我们的研究结果表明，尼洛替尼给药可降低c-Abl激活和帕金底物巴黎水平，从而预防MPTP中毒后多巴胺（DA）神经元丢失和行为缺陷。另一方面，我们观察到parkin和parkin底物AIMP 2的酪氨酸磷酸化没有减少，这表明尼洛替尼的保护作用可能部分不依赖于parkin或尼洛替尼的药效学特性。本研究为测试其他脑渗透性c-Abl抑制剂作为治疗PD的潜在治疗剂提供了强有力的依据。
c-Abl is activated in the brain of Parkinson's disease (PD) patients and in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-intoxicated mice where it inhibits parkin through tyrosine phosphorylation leading to the accumulation of parkin substrates, and neuronal cell death. In the present study, we evaluated the in vivo efficacy of nilotinib, a brain penetrant c-Abl inhibitor, in the acute MPTP-induced model of PD. Our results show that administration of nilotinib reduces c-Abl activation and the levels of the parkin substrate, PARIS, resulting in prevention of dopamine (DA) neuron loss and behavioral deficits following MPTP intoxication. On the other hand, we observe no reduction in the tyrosine phosphorylation of parkin and the parkin substrate, AIMP2 suggesting that the protective effect of nilotinib may, in part, be parkin-independent or to the pharmacodynamics properties of nilotinib. This study provides a strong rationale for testing other brain permeable c-Abl inhibitors as potential therapeutic agents for the treatment of PD.
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DOI：
10.3233/jad-2011-102025
发表时间：
2011
期刊：
Journal of Alzheimer's disease : JAD
影响因子：
--
作者：
Schlatterer SD;Tremblay MA;Acker CM;Davies P
通讯作者：
Davies P
DOI：
10.1126/science.1227157
发表时间：
2012-11-16
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Luk KC;Kehm V;Carroll J;Zhang B;O'Brien P;Trojanowski JQ;Lee VM
通讯作者：
Lee VM
影响因子：
3.5
作者：
Hebron, Michaeline L.;Lonskaya, Irina;Moussa, Charbel E-H
通讯作者：
Moussa, Charbel E-H
影响因子：
3.7
作者：
Imam SZ;Trickler W;Kimura S;Binienda ZK;Paule MG;Slikker W Jr;Li S;Clark RA;Ali SF
通讯作者：
Ali SF
DOI：
10.1523/jneurosci.1833-10.2011
发表时间：
2011-01-05
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Imam SZ;Zhou Q;Yamamoto A;Valente AJ;Ali SF;Bains M;Roberts JL;Kahle PJ;Clark RA;Li S
通讯作者：
Li S