C9orf72-catalyzed GTP loading of Rab39A enables HOPS-mediated membrane tethering and fusion in mammalian autophagy.
C9orf72-catalyzed GTP loading of Rab39A enables HOPS-mediated membrane tethering and fusion in mammalian autophagy.
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DOI：
10.1038/s41467-023-42003-0
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发表时间：
2023-10-11
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhong, Qing
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Shen;Tong, Mindan;Zheng, Denghao;Huang, Huiying;Li, Linsen;Ungermann, Christian;Pan, Yi;Luo, Hanyan;Lei, Ming;Tang, Zaiming;Fu, Wan;Chen, She;Liu, Xiaoxia;Zhong, Qing
哺乳动物自噬体与溶酶体融合需要多亚基同型融合和液泡蛋白分选（HOPS）膜系固复合体，但重新构建哺乳动物HOPS复合体仍然是一个挑战。在这里，我们提出了一种哺乳动物HOPS复合物组装的“连接”模型，该模型需要两个HOPS亚复合物通过膜相关的Rabs在膜上对接。我们发现Rab39A是一个关键的小GTPase，可以将HOPS招募到自噬囊泡上。适当的与Rab2和Rab39A配对，可以使HOPS复合物在蛋白脂质体之间组装，从而发挥其系泊功能，促进高效的膜融合。Rab39A的GTP负载对于啤酒花向自噬膜的募集是重要的。Rab39A的激活由C9orf72催化，C9orf72是一种与肌萎缩侧索硬化症和家族性额颞叶痴呆相关的鸟嘌呤交换因子。Rab39A的组成性激活可以挽救C9orf72耗竭引起的自噬缺陷。因此，这些结果揭示了C9orf72-Rab39A-HOPS轴在自噬体-溶酶体融合中起着至关重要的作用。啤酒花复合物介导膜系结和自噬体-溶酶体融合。在此，作者通过生化方法重构了哺乳动物原脂质体中的啤酒花，并提出了一种依赖于Rab2和Rab39A的复杂组装模型。
The multi-subunit homotypic fusion and vacuole protein sorting (HOPS) membrane-tethering complex is required for autophagosome-lysosome fusion in mammals, yet reconstituting the mammalian HOPS complex remains a challenge. Here we propose a “hook-up” model for mammalian HOPS complex assembly, which requires two HOPS sub-complexes docking on membranes via membrane-associated Rabs. We identify Rab39A as a key small GTPase that recruits HOPS onto autophagic vesicles. Proper pairing with Rab2 and Rab39A enables HOPS complex assembly between proteoliposomes for its tethering function, facilitating efficient membrane fusion. GTP loading of Rab39A is important for the recruitment of HOPS to autophagic membranes. Activation of Rab39A is catalyzed by C9orf72, a guanine exchange factor associated with amyotrophic lateral sclerosis and familial frontotemporal dementia. Constitutive activation of Rab39A can rescue autophagy defects caused by C9orf72 depletion. These results therefore reveal a crucial role for the C9orf72-Rab39A-HOPS axis in autophagosome-lysosome fusion. The HOPS complex mediates membrane tethering and autophagosome-lysosome fusion. Here, the authors biochemically reconstitute the mammalian HOPS in protoliposomes and propose a model of complex assembly that depends on Rab2 and Rab39A.
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影响因子：
64.8
作者：
Diao, Jiajie;Liu, Rong;Rong, Yueguang;Zhao, Minglei;Zhang, Jing;Lai, Ying;Zhou, Qiangjun;Wilz, Livia M.;Li, Jianxu;Vivona, Sandro;Pfuetzner, Richard A.;Brunger, Axel T.;Zhong, Qing
通讯作者：
Zhong, Qing
影响因子：
16
作者：
Ganley IG;Wong PM;Gammoh N;Jiang X
通讯作者：
Jiang X
DOI：
10.1126/science.1254917
发表时间：
2014-09-05
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kwon I;Xiang S;Kato M;Wu L;Theodoropoulos P;Wang T;Kim J;Yun J;Xie Y;McKnight SL
通讯作者：
McKnight SL
影响因子：
11.4
作者：
ALEXANDROV, K;HORIUCHI, H;ZERIAL, M
通讯作者：
ZERIAL, M
影响因子：
32.4
作者：
Garg S;Sharma M;Ung C;Tuli A;Barral DC;Hava DL;Veerapen N;Besra GS;Hacohen N;Brenner MB
通讯作者：
Brenner MB