De novo lumen formation and elongation in the developing nephron: a central role for afadin in apical polarity
De novo lumen formation and elongation in the developing nephron: a central role for afadin in apical polarity
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发育中肾单位的从头管腔形成和伸长：afadin 在顶端极性中的核心作用
DOI：
10.1242/dev.087957
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
4.6
通讯作者：
D. Marciano
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhufeng Yang;S. Zimmerman;P. Brakeman;Gerard M. J. Beaudoin;L. Reichardt;D. Marciano
生物学的一个基本过程是极化小管的从头形成和形态发生。尽管这些过程对于多个后生动物器官系统的形成至关重要，但人们对调节它们的分子机制知之甚少。在这项研究中，我们使用小鼠肾脏作为模型系统，描述了肾小管形成和形态发生的几个步骤。我们报告说，肾间充质细胞含有离散的表达 Par3 的膜微域，这些微域被限制在顶端域，与管腔形成同时发生。一旦管腔形成开始，通过同时延伸和额外的从头管腔生成而发生伸长。我们证明管腔形成和伸长需要 afadin，一种与粘附连接形成有关的 nectin 接头蛋白。肾单位前体中缺乏 afadin 的小鼠显示出表达 Par3 的膜微区的证据，但无法形成正常的顶端-基底极性并产生连续的管腔。 afadin 的缺失导致 nectin 复合物的整合延迟和减少，并且无法募集 R-钙粘蛋白。此外，我们证明 afadin 是 Par 复合物形成所必需的。总之，这些结果表明，afadin 在 Par 复合物的上游发挥作用，调节膜微区的整合和/或聚结，从而在肾小管发生过程中建立顶端-基底极性和管腔形成/伸长。
A fundamental process in biology is the de novo formation and morphogenesis of polarized tubules. Although these processes are essential for the formation of multiple metazoan organ systems, little is known about the molecular mechanisms that regulate them. In this study, we have characterized several steps in tubule formation and morphogenesis using the mouse kidney as a model system. We report that kidney mesenchymal cells contain discrete Par3-expressing membrane microdomains that become restricted to an apical domain, coinciding with lumen formation. Once lumen formation has been initiated, elongation occurs by simultaneous extension and additional de novo lumen generation. We demonstrate that lumen formation and elongation require afadin, a nectin adaptor protein implicated in adherens junction formation. Mice that lack afadin in nephron precursors show evidence of Par3-expressing membrane microdomains, but fail to develop normal apical-basal polarity and generate a continuous lumen. Absence of afadin led to delayed and diminished integration of nectin complexes and failure to recruit R-cadherin. Furthermore, we demonstrate that afadin is required for Par complex formation. Together, these results suggest that afadin acts upstream of the Par complex to regulate the integration and/or coalescence of membrane microdomains, thereby establishing apical-basal polarity and lumen formation/elongation during kidney tubulogenesis.
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