ARC is essential for maintaining pancreatic islet structure and β-cell viability during type 2 diabetes.
ARC is essential for maintaining pancreatic islet structure and β-cell viability during type 2 diabetes.
复制标题
DOI：
10.1038/s41598-017-07107-w
复制
发表时间：
2017-08-01
影响因子：
4.6
通讯作者：
Kitsis RN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McKimpson WM;Zheng M;Chua SC;Pessin JE;Kitsis RN
通过细胞凋亡导致的胰腺β细胞损失是2型糖尿病的重要疾病机制。 Apoptosis Repressor with CARD (ARC) 是一种细胞死亡抑制剂，可拮抗多种死亡程序。我们之前报道过 ARC 在胰腺 β 细胞中含量丰富，并在体外调节这些细胞的存活。在此，我们评估了内源性 ARC 在维持体内胰岛结构和功能中的重要性。虽然 ARC 的普遍缺失不会导致可检测到的异常，但在 2 型糖尿病模型 ob/ob 小鼠中，ARC 的缺失会诱导显着的胰腺表型：β 细胞明显死亡、β 细胞质量减少、胰岛结构紊乱以及体内葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。这些异常导致这些小鼠的高血糖和葡萄糖不耐症恶化。从机制上讲，在 ER 应激刺激的野生型分离胰岛中以及在基线时 ob/ob 分离胰岛中，ARC 的缺失增加了 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 的水平。删除ob/ob中的CHOP； ARC−/−小鼠导致β细胞死亡和胰岛结构异常的逆转。这些数据表明，内源性 ARC 水平抑制 CHOP 对于 2 型糖尿病模型中的 β 细胞活力和正常胰岛结构的维持至关重要。
Pancreatic β-cell loss through apoptosis is an important disease mechanism in type 2 diabetes. Apoptosis Repressor with CARD (ARC) is a cell death inhibitor that antagonizes multiple death programs. We previously reported that ARC is abundant in pancreatic β-cells and modulates survival of these cells in vitro. Herein we assessed the importance of endogenous ARC in maintaining islet structure and function in vivo. While generalized loss of ARC did not result in detectable abnormalities, its absence in ob/ob mice, a model of type 2 diabetes, induced a striking pancreatic phenotype: marked β-cell death, loss of β-cell mass, derangements of islet architecture, and impaired glucose-stimulated insulin secretion in vivo. These abnormalities contributed to worsening of hyperglycemia and glucose-intolerance in these mice. Mechanistically, the absence of ARC increased levels of C/EBP homologous protein (CHOP) in wild type isolated islets stimulated with ER stress and in ob/ob isolated islets at baseline. Deletion of CHOP in ob/ob; ARC −/− mice led to reversal of β-cell death and abnormalities in islet architecture. These data indicate that suppression of CHOP by endogenous levels of ARC is critical for β-cell viability and maintenance of normal islet structure in this model of type 2 diabetes.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1152/ajpendo.2000.278.2.e340
发表时间：
2000-02-01
影响因子：
5.1
作者：
Zhou, YP;Pena, JC;Polonsky, KS
通讯作者：
Polonsky, KS
影响因子：
21.3
作者：
Tabas, Ira;Ron, David
通讯作者：
Ron, David
影响因子：
11.2
作者：
Medina-Ramirez CM;Goswami S;Smirnova T;Bamira D;Benson B;Ferrick N;Segall J;Pollard JW;Kitsis RN
通讯作者：
Kitsis RN
DOI：
10.1038/nrm3999
发表时间：
2015-06
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
Fuchs Y;Steller H
通讯作者：
Steller H
影响因子：
15.9
作者：
Song, Benbo;Scheuner, Donalyn;Kaufman, Randal J.
通讯作者：
Kaufman, Randal J.