Distinct activation mechanisms regulate subtype selectivity of Cannabinoid receptors.
Distinct activation mechanisms regulate subtype selectivity of Cannabinoid receptors.
复制标题
DOI：
10.1038/s42003-023-04868-1
复制
发表时间：
2023-05-05
影响因子：
5.9
通讯作者：
Shukla D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dutta S;Shukla D
由于大麻素受体（CB1 和 CB2）的序列和结构高度相似，大麻能亚型选择性配体的设计具有挑战性。我们假设设计的选择性配体的亚型选择性可以通过配体与大麻素受体之间构象不同的状态结合来解释。使用马尔可夫状态模型和 VAMPnets 对“~700μs”的无偏模拟进行分析，确定了两种受体激活机制之间的异同。亚稳态中间态的结构和动态比较使我们能够观察 CB1 和 CB2 激活过程中结合袋体积变化的区别。对接分析表明，只有少数 CB1 的中间亚稳态对 CB2 选择性激动剂表现出高亲和力。相比之下，所有 CB2 亚稳态都对这些激动剂表现出相似的亲和力。这些结果通过破译大麻素受体的激活机制，从机械上解释了这些激动剂的亚型选择性。 MD 模拟和马尔可夫状态建模提供了对大麻素受体 CB1 和 CB2 激动剂亚型选择性的机制见解。
Design of cannabinergic subtype selective ligands is challenging because of high sequence and structural similarities of cannabinoid receptors (CB1 and CB2). We hypothesize that the subtype selectivity of designed selective ligands can be explained by the ligand binding to the conformationally distinct states between cannabinoid receptors. Analysis of ~ 700 μs of unbiased simulations using Markov state models and VAMPnets identifies the similarities and distinctions between the activation mechanism of both receptors. Structural and dynamic comparisons of metastable intermediate states allow us to observe the distinction in the binding pocket volume change during CB1 and CB2 activation. Docking analysis reveals that only a few of the intermediate metastable states of CB1 show high affinity towards CB2 selective agonists. In contrast, all the CB2 metastable states show a similar affinity for these agonists. These results mechanistically explain the subtype selectivity of these agonists by deciphering the activation mechanism of cannabinoid receptors. MD simulations and Markov state modeling provide mechanistic insight into the subtype selectivity of agonists of cannabinoid receptors CB1 and CB2.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1073/pnas.1110499108
发表时间：
2011-11-15
影响因子：
11.1
作者：
Dror, Ron O.;Arlow, Daniel H.;Shaw, David E.
通讯作者：
Shaw, David E.
影响因子：
64.8
作者：
Hua T;Vemuri K;Nikas SP;Laprairie RB;Wu Y;Qu L;Pu M;Korde A;Jiang S;Ho JH;Han GW;Ding K;Li X;Liu H;Hanson MA;Zhao S;Bohn LM;Makriyannis A;Stevens RC;Liu ZJ
通讯作者：
Liu ZJ
影响因子：
4.4
作者：
ESSMANN, U;PERERA, L;PEDERSEN, LG
通讯作者：
PEDERSEN, LG
DOI：
10.1016/j.jbc.2022.101764
发表时间：
2022-04
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Dutta S;Selvam B;Das A;Shukla D
通讯作者：
Shukla D
DOI：
10.1038/nrd.2017.178
发表时间：
2017-12
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Hauser AS;Attwood MM;Rask-Andersen M;Schiöth HB;Gloriam DE
通讯作者：
Gloriam DE