Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB(1).
Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB(1).
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DOI：
10.1038/nature23272
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发表时间：
2017-07-27
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Liu ZJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hua T;Vemuri K;Nikas SP;Laprairie RB;Wu Y;Qu L;Pu M;Korde A;Jiang S;Ho JH;Han GW;Ding K;Li X;Liu H;Hanson MA;Zhao S;Bohn LM;Makriyannis A;Stevens RC;Liu ZJ
大麻素受体1（CB 1）是大麻的精神活性成分的主要靶标，部分激动剂Δ9-四氢大麻酚（Δ9-THC）。在这里，我们报告了两个激动剂结合的晶体结构的人CB 1在复杂的四氢大麻酚（AM 11542）和六氢大麻酚（AM 841）在2.80 μ m和2.95 μ m的分辨率，分别。两个CB 1-激动剂复合物揭示了重要的构象变化的整体结构，相对于拮抗剂结合状态，包括53%的配体结合口袋的体积减少和G-蛋白结合区的表面积增加。此外，实验观察到Phe2003.36和Trp3566.48（上标表示Ballesteros-Weinstein编号）的“双切换开关”，似乎对受体激活至关重要。这些结构揭示了CB 1激活机制的重要见解，并为预测Δ9-THC与内源性和合成大麻素的结合模式提供了分子基础。CB 1结合口袋的可塑性似乎是某些A类G蛋白偶联受体的共同特征。这些发现应该激发具有不同药理学特性的化学多样性配体的设计。
The cannabinoid receptor 1 (CB1) is the principal target of the psychoactive constituent of marijuana, the partial agonist Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC). Here we report two agonist-bound crystal structures of human CB1 in complex with a tetrahydrocannabinol (AM11542) and a hexahydrocannabinol (AM841) at 2.80 Å and 2.95 Å resolution, respectively. The two CB1–agonist complexes reveal important conformational changes in the overall structure, relative to the antagonist-bound state, including a 53% reduction in the volume of the ligand-binding pocket and an increase in the surface area of the G-protein-binding region. In addition, a ‘twin toggle switch’ of Phe2003.36 and Trp3566.48 (superscripts denote Ballesteros–Weinstein numbering) is experimentally observed and appears to be essential for receptor activation. The structures reveal important insights into the activation mechanism of CB1 and provide a molecular basis for predicting the binding modes of Δ9-THC, and endogenous and synthetic cannabinoids. The plasticity of the binding pocket of CB1 seems to be a common feature among certain class A G-protein-coupled receptors. These findings should inspire the design of chemically diverse ligands with distinct pharmacological properties.
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影响因子：
7.3
作者：
Makriyannis A
通讯作者：
Makriyannis A
影响因子：
7.3
作者：
Nikas SP;Alapafuja SO;Papanastasiou I;Paronis CA;Shukla VG;Papahatjis DP;Bowman AL;Halikhedkar A;Han X;Makriyannis A
通讯作者：
Makriyannis A
影响因子：
14.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
3
作者：
Pettersen, EF;Goddard, TD;Ferrin, TE
通讯作者：
Ferrin, TE