Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits Self-DNA-Induced Autoimmunity.
Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits Self-DNA-Induced Autoimmunity.
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乙酰化可阻断 cGAS 活性并抑制自身 DNA 诱导的自身免疫
DOI：
10.1016/j.cell.2019.01.016
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发表时间：
2019-03-07
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Li T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dai J;Huang YJ;He X;Zhao M;Wang X;Liu ZS;Xue W;Cai H;Zhan XY;Huang SY;He K;Wang H;Wang N;Sang Z;Li T;Han QY;Mao J;Diao X;Song N;Chen Y;Li WH;Man JH;Li AL;Zhou T;Liu ZG;Zhang XM;Li T
细胞质中DNA的存在通常是微生物感染的标志，并可通过环状GMP-AMP合成酶(CGAS)快速检测到，以引发抗感染免疫反应。然而，由自身DNA慢性激活的cGAS会导致严重的自身免疫性疾病，目前还没有有效的治疗方法。在这里，我们报告乙酰化抑制cGAS的激活，阿司匹林对cGAS的乙酰化强烈抑制自身DNA诱导的自身免疫。我们发现，在Lys384、Lys394或Lys414上的cGAS乙酰化有助于保持cGAS的不活性。CGAS被脱乙酰化以响应DNA挑战。重要的是，我们发现阿司匹林可以直接乙酰化cGAS，并有效地抑制cGAS介导的免疫反应。最后，我们证明了阿司匹林可以有效地抑制艾卡迪-古蒂埃综合征(AGS)患者细胞和AGS小鼠模型中由自身DNA诱导的自身免疫。因此，我们的研究表明，乙酰化有助于cGAS活性的调节，并为治疗DNA介导的自身免疫性疾病提供了一种潜在的治疗方法。
The presence of DNA in the cytoplasm is normally a sign of microbial infections and is quickly detected by cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) to elicit anti-infection immune responses. However, chronic activation of cGAS by self-DNA leads to severe autoimmune diseases for which no effective treatment is available yet. Here we report that acetylation inhibits cGAS activation and that the enforced acetylation of cGAS by aspirin robustly suppresses self-DNA-induced autoimmunity. We find that cGAS acetylation on either Lys384, Lys394, or Lys414 contributes to keeping cGAS inactive. cGAS is deacetylated in response to DNA challenges. Importantly, we show that aspirin can directly acetylate cGAS and efficiently inhibit cGAS-mediated immune responses. Finally, we demonstrate that aspirin can effectively suppress self-DNA-induced autoimmunity in Aicardi-Goutières syndrome (AGS) patient cells and in an AGS mouse model. Thus, our study reveals that acetylation contributes to cGAS activity regulation and provides a potential therapy for treating DNA-mediated autoimmune diseases.
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