RNA Toxicity and Perturbation of rRNA Processing in Spinocerebellar Ataxia Type 2.
RNA Toxicity and Perturbation of rRNA Processing in Spinocerebellar Ataxia Type 2.
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DOI：
10.1002/mds.28729
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Rudnicki DD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li PP;Moulick R;Feng H;Sun X;Arbez N;Jin J;Marque LO;Hedglen E;Chan HYE;Ross CA;Pulst SM;Margolis RL;Woodson S;Rudnicki DD
脊髓小脑共济失调 2 型 (SCA2) 是一种由 Ataxin-2 (ATXN2) 基因中 CAG 重复序列扩增引起的神经退行性疾病。已知具有多聚谷氨酰胺链的突变 ATXN2 蛋白具有毒性，并有助于 SCA2 发病机制。在这里，我们测试了这样的假设：具有扩展的 CAG 重复序列的突变 ATXN2 转录本 (expATXN2) 也具有毒性并有助于 SCA2 发病机制。分别通过 caspase 3/7 活性和核浓缩测定评估 expATXN2 转录物对 SK-N-MC 神经母细胞瘤细胞和原代小鼠皮质神经元的毒性作用。进行 RNA 免疫沉淀测定来鉴定与 expATXN2 RNA 结合的 RNA 结合蛋白 (RBP)。使用定量 PCR 检测 SCA2 和亨廷顿病 (HD) 人脑组织中的核糖体 RNA (rRNA) 加工是否受到干扰。 expATXN2 RNA 诱导神经元细胞死亡，并与参与 RNA 代谢的 RBP 发生异常相互作用。其中一种 RBP，转导蛋白 β 样蛋白 3 (TBL3)，参与 rRNA 加工，在体外与 expATXN2 和扩展亨廷顿蛋白 (expHTT) RNA 结合。 SCA2 和 HD 人类脑组织中的 rRNA 加工均被破坏。这些发现提供了 expATXN2 转录本在 SCA2 发病机制中的贡献作用的第一个证据，并进一步支持 expHTT 转录本在 HD 发病机制中的作用。 rRNA 加工的破坏是由 RBP 与 expATXN2 和 expHTT 转录本的异常相互作用介导的，这表明重复扩增疾病的发病机制存在一个聚合点，具有潜在的治疗意义。 © 2021 作者。 《运动障碍》由 Wiley periodicals LLC 代表国际帕金森和运动障碍协会出版
Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is a neurodegenerative disease caused by expansion of a CAG repeat in Ataxin‐2 (ATXN2) gene. The mutant ATXN2 protein with a polyglutamine tract is known to be toxic and contributes to the SCA2 pathogenesis. Here, we tested the hypothesis that the mutant ATXN2 transcript with an expanded CAG repeat (expATXN2) is also toxic and contributes to SCA2 pathogenesis. The toxic effect of expATXN2 transcripts on SK‐N‐MC neuroblastoma cells and primary mouse cortical neurons was evaluated by caspase 3/7 activity and nuclear condensation assay, respectively. RNA immunoprecipitation assay was performed to identify RNA binding proteins (RBPs) that bind to expATXN2 RNA. Quantitative PCR was used to examine if ribosomal RNA (rRNA) processing is disrupted in SCA2 and Huntington's disease (HD) human brain tissue. expATXN2 RNA induces neuronal cell death, and aberrantly interacts with RBPs involved in RNA metabolism. One of the RBPs, transducin β‐like protein 3 (TBL3), involved in rRNA processing, binds to both expATXN2 and expanded huntingtin (expHTT) RNA in vitro. rRNA processing is disrupted in both SCA2 and HD human brain tissue. These findings provide the first evidence of a contributory role of expATXN2 transcripts in SCA2 pathogenesis, and further support the role of expHTT transcripts in HD pathogenesis. The disruption of rRNA processing, mediated by aberrant interaction of RBPs with expATXN2 and expHTT transcripts, suggest a point of convergence in the pathogeneses of repeat expansion diseases with potential therapeutic implications. © 2021 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society
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影响因子：
11.2
作者：
Li PP;Sun X;Xia G;Arbez N;Paul S;Zhu S;Peng HB;Ross CA;Koeppen AH;Margolis RL;Pulst SM;Ashizawa T;Rudnicki DD
通讯作者：
Rudnicki DD
影响因子：
7.3
作者：
Henras, Anthony K.;Plisson-Chastang, Celia;O'Donohue, Marie-Francoise;Chakraborty, Anirban;Gleizes, Pierre-Emmanuel
通讯作者：
Gleizes, Pierre-Emmanuel
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作者：
Lorenzetti, D;Bohlega, S;Zoghbi, HY
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Zoghbi, HY
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作者：
Bañez-Coronel M;Porta S;Kagerbauer B;Mateu-Huertas E;Pantano L;Ferrer I;Guzmán M;Estivill X;Martí E
通讯作者：
Martí E
影响因子：
14.5
作者：
Giunti, P;Sabbadini, G;Wood, NW
通讯作者：
Wood, NW