Tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate Induces Genome-Wide Hypomethylation within Early Zebrafish Embryos.
Tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate Induces Genome-Wide Hypomethylation within Early Zebrafish Embryos.
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DOI：
10.1021/acs.est.6b03656
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发表时间：
2016-09-20
影响因子：
11.4
通讯作者：
Wang, Yinsheng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Volz, David C.;Leet, Jessica K.;Chen, Albert;Stapleton, Heather M.;Katiyar, Neerja;Kaundal, Rakesh;Yu, Yang;Wang, Yinsheng
三(1,3-二氯-2-丙基)磷酸酯 (TDCIPP) 是一种高产量的有机磷酸酯类增塑剂和阻燃剂，在美国广泛使用。使用斑马鱼作为模型，本研究的目的是确定 (1) TDCIPP 是否抑制胚胎核提取物中的 DNA 甲基转移酶 (DNMT)； (2) 从受精后 0.75 小时（hpf，2 细胞）到 2 hpf（64 细胞）或 6 hpf（屏蔽阶段）摄取 TDCIPP 会对早期胚胎 DNA 甲基化组产生影响； (3) TDCIPP 诱导的对胞嘧啶甲基化的影响局限于基因间区域内的 CpG 岛。在本研究中，5-氮杂胞苷（5-azaC，一种 DNMT 抑制剂）被用作阳性对照。尽管 5-azaC 显着抑制斑马鱼 DNMT，但 TDCIPP 在浓度高达 500 μM 时并不影响体外 DNMT 活性。然而，胚胎从 0.75 至 2 hpf 快速摄取 5-azaC 和 TDCIPP 导致 2 hpf 时胞嘧啶甲基化发生化学和染色体特异性改变。此外，TDCIPP 暴露主要导致斑马鱼基因组 CpG 岛外和基因内（外显子）区域内位置的低甲基化。总体而言，这些发现为监测斑马鱼内 DNA 甲基化动态以及确定 TDCIPP 暴露、不良健康结果和人群内 DNA 甲基化状态之间的潜在关联奠定了基础。
Tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate (TDCIPP) is a high-production volume organophosphate-based plasticizer and flame retardant widely used within the United States. Using zebrafish as a model, the objectives of this study were to determine whether (1) TDCIPP inhibits DNA methyltransferase (DNMT) within embryonic nuclear extracts; (2) uptake of TDCIPP from 0.75 h postfertilization (hpf, 2-cell) to 2 hpf (64-cell) or 6 hpf (shield stage) leads to impacts on the early embryonic DNA methylome; and (3) TDCIPP-induced impacts on cytosine methylation are localized to CpG islands within intergenic regions. Within this study, 5-azacytidine (5-azaC, a DNMT inhibitor) was used as a positive control. Although 5-azaC significantly inhibited zebrafish DNMT, TDCIPP did not affect DNMT activity in vitro at concentrations as high as 500 μM. However, rapid embryonic uptake of 5-azaC and TDCIPP from 0.75 to 2 hpf resulted in chemical- and chromosome-specific alterations in cytosine methylation at 2 hpf. Moreover, TDCIPP exposure predominantly resulted in hypomethylation of positions outside of CpG islands and within intragenic (exon) regions of the zebrafish genome. Overall, these findings provide the foundation for monitoring DNA methylation dynamics within zebrafish as well as identifying potential associations among TDCIPP exposure, adverse health outcomes, and DNA methylation status within human populations.
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