Targeting USP47 overcomes tyrosine kinase inhibitor resistance and eradicates leukemia stem/progenitor cells in chronic myelogenous leukemia.
Targeting USP47 overcomes tyrosine kinase inhibitor resistance and eradicates leukemia stem/progenitor cells in chronic myelogenous leukemia.
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靶向 USP47 克服酪氨酸激酶抑制剂耐药性并根除慢性粒细胞白血病中的白血病干/祖细胞
DOI：
10.1038/s41467-020-20259-0
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发表时间：
2021-01-04
影响因子：
16.6
通讯作者：
Wu YL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lei H;Xu HZ;Shan HZ;Liu M;Lu Y;Fang ZX;Jin J;Jing B;Xiao XH;Gao SM;Gao FH;Xia L;Yang L;Liu LG;Wang WW;Liu CX;Tong Y;Wu YZ;Zheng JK;Chen GQ;Zhou L;Wu YL
寻找新的药物靶点以克服对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的耐药性和根除白血病干细胞/祖细胞是治疗慢性粒细胞白血病(CML)所必需的。在这里，我们表明泛素特异性多肽酶47(USP47)是克服TKI耐药的潜在靶点。功能分析表明，在体内外，USP47基因敲除抑制对伊马替尼敏感或耐药的CML细胞的增殖。Usp47基因敲除可显著抑制bcr-abl和bcr-ablT315I诱导的小鼠慢性粒细胞白血病，并使LIN−Sc1+c-Kit+慢性粒细胞白血病干/祖细胞减少。机制研究表明，稳定Y-box结合蛋白1有助于USP47介导的CML细胞DNA损伤修复。P22077抑制USP47对具有或不存在TKI耐药的CML细胞在体内外均具有细胞毒作用。此外，P22077还消除了CML小鼠中的白血病干细胞/祖细胞。总之，靶向USP47是一种有希望的策略，可以克服TKI耐药并根除CML中的白血病干细胞/祖细胞。
Identifying novel drug targets to overcome resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and eradicating leukemia stem/progenitor cells are required for the treatment of chronic myelogenous leukemia (CML). Here, we show that ubiquitin-specific peptidase 47 (USP47) is a potential target to overcome TKI resistance. Functional analysis shows thatUSP47knockdown represses proliferation of CML cells sensitive or resistant to imatinib in vitro and in vivo. The knockout ofUsp47significantly inhibits BCR-ABL and BCR-ABLT315I-induced CML in mice with the reduction of Lin−Sca1+c-Kit+CML stem/progenitor cells. Mechanistic studies show that stabilizing Y-box binding protein 1 contributes to USP47-mediated DNA damage repair in CML cells. Inhibiting USP47 by P22077 exerts cytotoxicity to CML cells with or without TKI resistance in vitro and in vivo. Moreover, P22077 eliminates leukemia stem/progenitor cells in CML mice. Together, targeting USP47 is a promising strategy to overcome TKI resistance and eradicate leukemia stem/progenitor cells in CML.
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影响因子：
4.6
作者：
Heumann A;Kaya Ö;Burdelski C;Hube-Magg C;Kluth M;Lang DS;Simon R;Beyer B;Thederan I;Sauter G;Izbicki JR;Luebke AM;Hinsch A;Jacobsen F;Wittmer C;Büscheck F;Höflmayer D;Minner S;Tsourlakis MC;Schlomm T;Wilczak W
通讯作者：
Wilczak W
影响因子：
4
作者：
Clague, Michael J.;Coulson, Judy M.;Urbe, Sylvie
通讯作者：
Urbe, Sylvie
影响因子：
5.2
作者：
Hentschel, Julia;Rubio, Ignacio;Von Eggeling, Ferdinand
通讯作者：
Von Eggeling, Ferdinand
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-16-2692
发表时间：
2017-08-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Das DS;Das A;Ray A;Song Y;Samur MK;Munshi NC;Chauhan D;Anderson KC
通讯作者：
Anderson KC
DOI：
10.1056/nejmoa1306494
发表时间：
2013-11-07
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Cortes JE;Kim DW;Pinilla-Ibarz J;le Coutre P;Paquette R;Chuah C;Nicolini FE;Apperley JF;Khoury HJ;Talpaz M;DiPersio J;DeAngelo DJ;Abruzzese E;Rea D;Baccarani M;Müller MC;Gambacorti-Passerini C;Wong S;Lustgarten S;Rivera VM;Clackson T;Turner CD;Haluska FG;Guilhot F;Deininger MW;Hochhaus A;Hughes T;Goldman JM;Shah NP;Kantarjian H;PACE Investigators
通讯作者：
PACE Investigators