Structural basis for recognition of diverse antidepressants by the human serotonin transporter.
Structural basis for recognition of diverse antidepressants by the human serotonin transporter.
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DOI：
10.1038/s41594-018-0026-8
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发表时间：
2018-03
影响因子：
16.8
通讯作者：
Gouaux E
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Coleman JA;Gouaux E
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是临床处方的抗抑郁药，其通过阻断5-羟色胺转运蛋白来增加突触处和细胞外间隙中神经递质的局部浓度而起作用。在这里，我们报告了与抗抑郁药舍曲林、氟伏沙明和帕罗西汀结合的人类血清素转运体的工程热稳定变体的x射线结构。这些药物通过占据中心底物结合位点并使转运蛋白稳定在向外开放的构象中来防止5-羟色胺结合。这些结构解释了中心位点内的残基如何协调化学多样性抑制剂的结合并介导转运蛋白-药物选择性。
Selective serotonin reuptake inhibitors are clinically prescribed antidepressants that act by increasing the local concentration of neurotransmitter at synapses and in extracellular spaces via blockade of the serotonin transporter. Here we report x-ray structures of engineered thermostable variants of the human serotonin transporter bound to the antidepressants sertraline, fluvoxamine, and paroxetine. The drugs prevent serotonin binding by occupying the central substrate binding site and stabilizing the transporter in an outward-open conformation. These structures explain how residues within the central site orchestrate binding of chemically diverse inhibitors and mediate transporter-drug selectivity.
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