Model studies towards prodrugs of the glutamine antagonist 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON) containing a diazo precursor.
Model studies towards prodrugs of the glutamine antagonist 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON) containing a diazo precursor.
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对谷氨酰胺拮抗剂的前药6-二二氮-5-氧气-L-甲乳糖明（DON）的模型研究。
DOI：
10.1016/j.bmcl.2021.128321
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发表时间：
2021-10-15
影响因子：
2.7
通讯作者：
Tsukamoto T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gao RD;Hin N;Prchalová E;Pal A;Lam J;Rais R;Slusher BS;Tsukamoto T
研究了咪唑四嗪和亚硝酰胺两种不同的重氮前体在谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-氧代-1-正亮氨酸（DON）前药设计中的作用。作为基于咪唑四嗪的前药的模型，我们合成了（S）-2-乙酰氨基-6-（8-氨基甲酰基-4-氧代咪唑并[5，1-d][1，2，3，5]四嗪-3（4 H）-基）-5-氧代己酸（4），其含有替莫唑胺的整个支架，替莫唑胺是临床上批准用于治疗多形性胶质母细胞瘤的DNA甲基化剂的前体。对于基于亚硝酰胺的前药，我们合成了含有N-亚硝基氨基甲酸酯基团的2-乙酰氨基-6-（苄氧基）羰基）（亚硝基）氨基）-5-氧代己酸（5），其可以通过与链脲霉素（一种临床批准的含有N-亚硝基脲基团的重氮甲烷释放药物）类似的机制转化为重氮部分。初步表征证实了由化合物4以pH依赖性方式形成N-乙酰基DON（6），也称为杜氮霉素A，而化合物5没有表现出足够的稳定性以允许进一步表征。综上所述，我们的模型研究表明，需要进一步的改进，将这种前药的方法转化为谷氨酰胺拮抗剂为基础的治疗。
Two distinct diazo precursors, imidazotetrazine and nitrous amide, were explored as promoieties in designing prodrugs of 6-diazo-5-oxo-l-norleucine (DON), a glutamine antagonist. As a model for an imidazotetrazine-based prodrug, we synthesized (S)-2-acetamido-6-(8-carbamoyl-4-oxoimidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-3(4H)-yl)-5-oxohexanoic acid (4) containing the entire scaffold of temozolomide, a precursor of the DNA-methylating agent clinically approved for the treatment of glioblastoma multiforme. For a nitrous amide-based prodrug, we synthesized 2-acetamido-6-(((benzyloxy)carbonyl)(nitroso)amino)-5-oxohexanoic acid (5) containing a N-nitrosocarbamate group, which can be converted to a diazo moiety via a mechanism similar to that of streptozotocin, a clinically approved diazomethane-releasing drug containing an N-nitrosourea group. Preliminary characterization confirmed formation of N-acetyl DON (6), also known as duazomycin A, from compound 4 in a pH-dependent manner while compound 5 did not exhibit sufficient stability to allow further characterization. Taken together, our model studies suggest that further improvements are needed to translate this prodrug approach into glutamine antagonist-based therapy.
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影响因子：
7.3
作者：
Nedelcovych MT;Tenora L;Kim BH;Kelschenbach J;Chao W;Hadas E;Jančařík A;Prchalová E;Zimmermann SC;Dash RP;Gadiano AJ;Garrett C;Furtmüller G;Oh B;Brandacher G;Alt J;Majer P;Volsky DJ;Rais R;Slusher BS
通讯作者：
Slusher BS
影响因子：
7.3
作者：
Rais, Rana;Jancarik, Andrej;Slusher, Barbara S.
通讯作者：
Slusher, Barbara S.
影响因子：
1.8
作者：
Hendrata, Siska;Bennett, Frank;McPhail, Andrew. T.
通讯作者：
McPhail, Andrew. T.
影响因子：
1.8
作者：
Coutts, IGC;Saint, RE
通讯作者：
Saint, RE
影响因子：
7.3
作者：
Tenora, Lukas;Alt, Jesse;Slusher, Barbara S.
通讯作者：
Slusher, Barbara S.