Optical Control of Dopamine Receptors Using a Photoswitchable Tethered Inverse Agonist.
Optical Control of Dopamine Receptors Using a Photoswitchable Tethered Inverse Agonist.
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DOI：
10.1021/jacs.7b07659
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发表时间：
2017-12-27
影响因子：
15
通讯作者：
Trauner D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Donthamsetti PC;Winter N;Schönberger M;Levitz J;Stanley C;Javitch JA;Isacoff EY;Trauner D
家族A G蛋白偶联受体（gpcr）控制多种生物过程，具有重要的临床意义。它们的原型视紫红质通过与光开关系链配体（PTL）视网膜共价结合而成为天然的光敏性。然而，其他gpcr既不与配体共价结合，也不对光敏感。我们试图将视紫红质的逻辑传递给光不敏感的A家族gpcr，以使它们能够以受体特异性、细胞类型特异性和时空精确的方式进行远程控制。多巴胺受体（DARs）在运动协调、食欲和厌恶行为以及神经精神疾病（如帕金森病、精神分裂症、情绪障碍和成瘾）中的作用引起了人们的特别关注。利用著名的DAR配体2-（n -苯乙基- n -丙基）氨基-5-羟四乙胺（PPHT）的偶氮苯衍生物，当PTL与多巴胺结合位点附近的工程半胱氨酸结合时，我们能够快速，可逆和选择性地阻断多巴胺D1和D2受体（D1R和D2R）。根据栓系位点的不同，配体表现为可光切换的栓系中性拮抗剂或逆激动剂。我们的研究结果表明，DARs可以通过化学工程进行选择性光远程控制，并为a族gpcr的精确控制提供模板。
Family A G protein-coupled receptors (GPCRs) control diverse biological processes and are of great clinical relevance. Their archetype rhodopsin becomes naturally light sensitive by binding covalently to the photoswitchable tethered ligand (PTL) retinal. Other GPCRs, however, neither bind covalently to ligands nor are light sensitive. We sought to impart the logic of rhodopsin to light-insensitive Family A GPCRs in order to enable their remote control in a receptor-specific, cell-type-specific, and spatiotemporally precise manner. Dopamine receptors (DARs) are of particular interest for their roles in motor coordination, appetitive, and aversive behavior, as well as neuropsychiatric disorders such as Parkinson’s disease, schizophrenia, mood disorders, and addiction. Using an azobenzene derivative of the well-known DAR ligand 2-(N-phenethyl-N-propyl)amino-5-hydroxytetralin (PPHT), we were able to rapidly, reversibly, and selectively block dopamine D1 and D2 receptors (D1R and D2R) when the PTL was conjugated to an engineered cysteine near the dopamine binding site. Depending on the site of tethering, the ligand behaved as either a photoswitchable tethered neutral antagonist or inverse agonist. Our results indicate that DARs can be chemically engineered for selective remote control by light and provide a template for precision control of Family A GPCRs.
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影响因子：
14.9
作者：
NCBI Resource Coordinators
通讯作者：
NCBI Resource Coordinators
影响因子：
2.5
作者：
Chambers, James J.;Banghart, Matthew R.;Kramer, Richard H.
通讯作者：
Kramer, Richard H.
DOI：
10.1126/science.1197410
发表时间：
2010-11-19
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Chien EY;Liu W;Zhao Q;Katritch V;Han GW;Hanson MA;Shi L;Newman AH;Javitch JA;Cherezov V;Stevens RC
通讯作者：
Stevens RC
影响因子：
4.8
作者：
Clayton, Cecilea C.;Donthamsetti, Prashant;Neve, Kim A.
通讯作者：
Neve, Kim A.
影响因子：
56.9
作者：
Cherezov, Vadim;Rosenbaum, Daniel M.;Stevens, Raymond C.
通讯作者：
Stevens, Raymond C.