Assessing the Pathogenicity of Insertion and Deletion Variants with the Variant Effect Scoring Tool (VEST-Indel).
Assessing the Pathogenicity of Insertion and Deletion Variants with the Variant Effect Scoring Tool (VEST-Indel).
复制标题
DOI：
10.1002/humu.22911
复制
发表时间：
2016-01
期刊：
影响因子：
3.9
通讯作者：
Karchin, Rachel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Douville, Christopher;Masica, David L.;Stenson, Peter D.;Cooper, David N.;Gygax, Derek M.;Kim, Rick;Ryan, Michael;Karchin, Rachel
关键词：
插入/缺失变体（indels）改变蛋白质序列和长度，但在健康人群中非常普遍，对生物信息学分类器提出了挑战。常用的特征-DNA和蛋白质序列保守性、插入缺失长度和重复区域中的出现-对于推断蛋白质损伤是有用的。然而，当预测indel对疾病的影响时，这些特征可能导致假阳性。现有的indel分类方法具有低特异性，严重限制了临床实用性。在这里，我们进一步开发了我们的变体效应评分工具（VEST），以将框内和移码indel（VEST-indel）分类为致病性或良性。我们应用了24个特征，包括一个新的“PubMed”特征，来估计基因在人类疾病中的重要性。与现有的四种indel分类器相比，我们的方法大大降低了假阳性率，将特异性提高了90%。这种估计基因重要性的方法可能普遍适用于错义和其他生物信息学致病性预测因子，这些预测因子通常无法实现高特异性。最后，我们测试了所有可能的Meta预测器，这些元预测器可以通过使用布尔合取和析取来组合四种不同的indel分类器来获得，并导出了一个Meta预测器，其性能优于任何单独的方法。
Insertion/deletion variants (indels) alter protein sequence and length, yet are highly prevalent in healthy populations, presenting a challenge to bioinformatics classifiers. Commonly used features—DNA and protein sequence conservation, indel length, and occurrence in repeat regions—are useful for inference of protein damage. However, these features can cause false positives when predicting the impact of indels on disease. Existing methods for indel classification suffer from low specificities, severely limiting clinical utility. Here, we further develop our variant effect scoring tool (VEST) to include the classification of in‐frame and frameshift indels (VEST‐indel) as pathogenic or benign. We apply 24 features, including a new “PubMed” feature, to estimate a gene's importance in human disease. When compared with four existing indel classifiers, our method achieves a drastically reduced false‐positive rate, improving specificity by as much as 90%. This approach of estimating gene importance might be generally applicable to missense and other bioinformatics pathogenicity predictors, which often fail to achieve high specificity. Finally, we tested all possible meta‐predictors that can be obtained from combining the four different indel classifiers using Boolean conjunctions and disjunctions, and derived a meta‐predictor with improved performance over any individual method.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1093/bioinformatics/btt017
发表时间：
2013-03-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Douville C;Carter H;Kim R;Niknafs N;Diekhans M;Stenson PD;Cooper DN;Ryan M;Karchin R
通讯作者：
Karchin R
影响因子：
3.9
作者：
Hicks, Stephanie;Wheeler, David A.;Plon, Sharon E.;Kimmel, Marek
通讯作者：
Kimmel, Marek
影响因子：
30.8
作者：
Kircher, Martin;Witten, Daniela M.;Jain, Preti;O'Roak, Brian J.;Cooper, Gregory M.;Shendure, Jay
通讯作者：
Shendure, Jay
影响因子：
4.4
作者：
Carter H;Douville C;Stenson PD;Cooper DN;Karchin R
通讯作者：
Karchin R
影响因子：
9.5
作者：
Capriotti, Emidio;Nehrt, Nathan L.;Bromberg, Yana
通讯作者：
Bromberg, Yana