Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8.
Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of bacterial ubiquitin ligase IpaH9.8.
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底物结合破坏疏水簇的稳定性，以减轻细菌泛素连接酶 IpaH9.8 的自身抑制
DOI：
10.1038/s42003-020-01492-1
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发表时间：
2020-12-10
影响因子：
5.9
通讯作者：
Huang H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ye Y;Xiong Y;Huang H
IpaH酶是靶向宿主蛋白进行泛素化的细菌E3连接酶。基于富含亮氨酸的重复结构域（LRR）相对于NEL结构域的相对定位，已经提出了IpaH酶的两种自抑制模式。在模式1中，底物结合竞争性地取代了LRR和NEL之间的相互作用，以缓解自抑制。然而，模式2的分子基础尚不清楚。在这里，我们提出的晶体结构志贺氏菌IpaH9.8和LRR的IpaH9.8在复杂的人鸟苷酸结合蛋白1（hGBP 1）的基板。IpaH9.8LRR的C-末端的疏水簇形成参与结合NEL结构域的疏水口袋，并且该结合对于IpaH9.8自身抑制是重要的。底物结合通过诱导IpaH9.8LRR的构象变化使疏水簇不稳定。IpaH9.8LRR中的Arg 166和Phe 187作为底物结合的传感器。总的来说，我们的研究结果提供了深入了解的分子机制激活IpaH9.8的自抑制模式2。Ye，Xiong等人展示了细菌E3泛素连接酶IpaH 9. 8和IpaH 9. 8LRR-hGBP 1的晶体结构。他们发现，底物结合使疏水簇不稳定，以减轻IpaH9.8的自抑制。这项研究提供了深入了解底物诱导激活IpaH9.8的机制。
IpaH enzymes are bacterial E3 ligases targeting host proteins for ubiquitylation. Two autoinhibition modes of IpaH enzymes have been proposed based on the relative positioning of the Leucine-rich repeat domain (LRR) with respect to the NEL domain. In mode 1, substrate-binding competitively displaces the interactions between theLRR and NEL to relieve autoinhibition. However, the molecular basis for mode 2 is unclear. Here, we present the crystal structures of Shigella IpaH9.8 and the LRR of IpaH9.8 in complex with the substrate of human guanylate-binding protein 1 (hGBP1). A hydrophobic cluster in the C-terminus of IpaH9.8LRR forms a hydrophobic pocket involved in binding the NEL domain, and the binding is important for IpaH9.8 autoinhibition. Substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster by inducing conformational changes of IpaH9.8LRR. Arg166 and Phe187 in IpaH9.8LRR function as sensors for substrate-binding. Collectively, our findings provide insights into the molecular mechanisms for the actication of IpaH9.8 in autoinhibition mode 2. Ye, Xiong et al. present crystal structures of bacterial E3 ubiquitin ligase IpaH9.8 and IpaH9.8LRR–hGBP1. They find that substrate-binding destabilizes the hydrophobic cluster to relieve the autoinhibition of IpaH9.8. This study provides insights into the mechanisms underlying substrate-induced activation of IpaH9.8.
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