Transcriptional regulation of human and rat hepatic lipid metabolism by the grapefruit flavonoid naringenin: role of PPARalpha, PPARgamma and LXRalpha.
Transcriptional regulation of human and rat hepatic lipid metabolism by the grapefruit flavonoid naringenin: role of PPARalpha, PPARgamma and LXRalpha.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0012399
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发表时间：
2010-08-25
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Nahmias Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Goldwasser J;Cohen PY;Yang E;Balaguer P;Yarmush ML;Nahmias Y
脂质和碳水化合物体内平衡的破坏是普遍代谢疾病如糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化发展的重要因素。因此，能够降低胰岛素依赖性和调节血脂异常的小分子可能对公共卫生产生巨大影响。葡萄柚类黄酮柚皮素已被证明可以使糖尿病和高胆固醇血症中的脂质正常化，以及抑制HCV的产生。在这里，我们证明了柚皮素调节核受体PPARα，PPARγ和LXRα的活性。我们发现它激活了PPARα和PPARγ的配体结合结构域，同时抑制了GAL 4融合报告基因中的LXRα。使用TR-FRET，我们表明柚皮素是LXRα的部分激动剂，在TO 901317存在下抑制其与Trap 220共激活剂的结合。此外，柚皮素诱导PPARα共激活因子PGC 1 α的表达。类黄酮激活人肝细胞中的PPAR反应元件（PPRE），同时抑制LXRα反应元件（LXRE），转化为诱导PPAR调节的脂肪酸氧化基因，如CYP 4A 11、ACOX、UCP 1和ApoAI，并抑制LXRα调节的脂肪生成基因，如FAS、ABCA 1、ABCG 1和HMGR。这种效应导致诱导原代大鼠肝细胞中的禁食样状态，其中脂肪酸氧化增加，而胆固醇和胆汁酸产生减少。我们的研究结果解释了柚皮素的无数作用，并支持其持续的临床开发。值得注意的是，这是第一次描述无毒的天然LXRα抑制剂。
Disruption of lipid and carbohydrate homeostasis is an important factor in the development of prevalent metabolic diseases such as diabetes, obesity, and atherosclerosis. Therefore, small molecules that could reduce insulin dependence and regulate dyslipidemia could have a dramatic effect on public health. The grapefruit flavonoid naringenin has been shown to normalize lipids in diabetes and hypercholesterolemia, as well as inhibit the production of HCV. Here, we demonstrate that naringenin regulates the activity of nuclear receptors PPARα, PPARγ, and LXRα. We show it activates the ligand-binding domain of both PPARα and PPARγ, while inhibiting LXRα in GAL4-fusion reporters. Using TR-FRET, we show that naringenin is a partial agonist of LXRα, inhibiting its association with Trap220 co-activator in the presence of TO901317. In addition, naringenin induces the expression of PPARα co-activator, PGC1α. The flavonoid activates PPAR response element (PPRE) while suppressing LXRα response element (LXRE) in human hepatocytes, translating into the induction of PPAR-regulated fatty acid oxidation genes such as CYP4A11, ACOX, UCP1 and ApoAI, and inhibition of LXRα-regulated lipogenesis genes, such as FAS, ABCA1, ABCG1, and HMGR. This effect results in the induction of a fasted-like state in primary rat hepatocytes in which fatty acid oxidation increases, while cholesterol and bile acid production decreases. Our findings explain the myriad effects of naringenin and support its continued clinical development. Of note, this is the first description of a non-toxic, naturally occurring LXRα inhibitor.
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影响因子：
5.3
作者：
Laffitte, BA;Joseph, SB;Tontonoz, P
通讯作者：
Tontonoz, P
DOI：
10.1073/pnas.0906820106
发表时间：
2009-09-15
影响因子：
11.1
作者：
Kidambi, Srivatsan;Yarmush, Rubin S.;Nahmias, Yaakov
通讯作者：
Nahmias, Yaakov
影响因子：
1.9
作者：
Kurowska, EM;Manthey, JA;Theriault, AG
通讯作者：
Theriault, AG
影响因子：
6.3
作者：
Jung, UJ;Kim, HJ;Choi, MS
通讯作者：
Choi, MS
影响因子：
--
作者：
Hu, X;Li, SZ;Lala, DS
通讯作者：
Lala, DS