Cyclin E1 is a common target of BMI1 and MYCN and a prognostic marker for neuroblastoma progression.
Cyclin E1 is a common target of BMI1 and MYCN and a prognostic marker for neuroblastoma progression.
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Cyclin E1 是 BMI1 和 MYCN 的共同靶标，也是神经母细胞瘤进展的预后标志物
DOI：
10.1038/onc.2011.536
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发表时间：
2012-08-16
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Ding, H-F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mao, L.;Ding, J.;Perdue, A.;Yang, L.;Zha, Y.;Ren, M.;Huang, S.;Cui, H.;Ding, H-F
Polycomb 转录抑制因子 BMI1 在人神经母细胞瘤中高表达，是人神经母细胞瘤细胞系的克隆自我更新和致瘤性所必需的。 BMI1 在神经母细胞瘤细胞中作用的分子基础尚不清楚。在此，我们报道BMI1通过抑制FBXW7的表达在稳定细胞周期蛋白E1方面发挥关键作用，FBXW7是SCF E3泛素连接酶的底物识别亚基，以细胞周期蛋白E1为目标进行降解。 BMI1 在体内与 FBXW7 位点结合并抑制其 mRNA 表达。细胞周期蛋白 E1 的过度表达或 FBXW7 诱导的废除可以挽救 BMI1 敲低的细胞死亡表型。此外，MYCN 是高危神经母细胞瘤发病机制中的一种癌蛋白，能够通过激活 CCNE1 转录来抵消 BMI1 敲低的死亡诱导作用。我们进一步表明，细胞周期蛋白 E1 高表达与 4 期神经母细胞瘤和患者不良预后相关。这些发现表明 BMI1 和 MYCN 通过维持细胞周期蛋白 E1 水平在神经母细胞瘤发病机制和进展中发挥致癌活性的分子机制。
The Polycomb transcription repressor BMI1 is highly expressed in human neuroblastomas and is required for the clonogenic self-renewal and tumorigenicity of human neuroblastoma cell lines. The molecular basis of BMI1 action in neuroblastoma cells is not well understood. Here we report that BMI1 has a critical role in stabilizing cyclin E1 by repressing the expression of FBXW7, a substrate-recognition subunit of the SCF E3 ubiquitin ligase that targets cyclin E1 for degradation. BMI1 binds to the FBXW7 locus in vivo and represses its mRNA expression. Overexpression of cyclin E1 or abrogation of FBXW7 induction rescues the cell-death phenotype of BMI1 knockdown. Moreover, MYCN, an oncoprotein in the pathogenesis of high-risk neuroblastomas, is able to counteract the death-inducing effect of BMI1 knockdown by activating CCNE1 transcription. We further show that high cyclin E1 expression is associated with Stage 4 neuroblastomas and poor prognosis in patients. These findings suggest a molecular mechanism for the oncogenic activity of BMI1 and MYCN in neuroblastoma pathogenesis and progression by maintaining cyclin E1 levels.
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