A PP4 phosphatase complex dephosphorylates RPA2 to facilitate DNA repair via homologous recombination.
A PP4 phosphatase complex dephosphorylates RPA2 to facilitate DNA repair via homologous recombination.
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DOI：
10.1038/nsmb.1769
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发表时间：
2010-03
影响因子：
16.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
双链DNA断裂（DSB）诱导磷酸化介导的 信号级联，但磷酸酶在这一途径中的作用仍不清楚。 在这里，我们表明，人类蛋白磷酸酶4（PP 4）去磷酸化复制 蛋白A（RPA）亚基RPA 2，调节其在DSB反应中的作用。PP4R2，a PP 4的调节亚基，介导DNA损伤依赖性的关联， RPA 2和PP 4C催化亚基。PP 4高效脱磷酸 磷酸化RPA 2在体外，并沉默PP 4 R2在细胞中改变 RPA 2磷酸化的动力学和模式。PP 4 R2的耗尽阻碍了 通过必需HR因子的无效加载的同源重组（HR） RAD 51，导致延长的G2-M检查点和对DNA损伤的超敏反应。 表达磷酸化模拟RPA 2突变体的细胞具有可比较的表型， 这表明PP 4介导的RPA 2去磷酸化对于一个细胞的生长是必需的。 有效的DNA损伤反应。这些观察结果提供了新的见解 RPA磷酸化在HR介导的修复中的作用和调节。
Double-stranded DNA breaks (DSBs) induce a phosphorylation-mediated signaling cascade, but the role of phosphatases in this pathway remains unclear. Here we show that human protein phosphatase 4 (PP4) dephosphorylates replication protein A (RPA) subunit RPA2, regulating its role in the DSB response. PP4R2, a regulatory subunit of PP4, mediates the DNA damage-dependent association between RPA2 and the PP4C catalytic subunit. PP4 efficiently dephosphorylates phospho-RPA2 in vitro, and silencing PP4R2 in cells alters the kinetics and pattern of RPA2 phosphorylation. Depletion of PP4R2 impedes homologous recombination (HR) via inefficient loading of the essential HR factor RAD51, causing an extended G2-M checkpoint and hypersensitivity to DNA damage. Cells expressing phosphomimetic RPA2 mutants have a comparable phenotype, suggesting that PP4-mediated dephosphorylation of RPA2 is necessary for an efficient DNA-damage response. These observations provide new insight into the role and regulation of RPA phosphorylation in HR-mediated repair.
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