Structural determinants of 5',6'-epoxyeicosatrienoic acid binding to and activation of TRPV4 channel.
Structural determinants of 5',6'-epoxyeicosatrienoic acid binding to and activation of TRPV4 channel.
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DOI：
10.1038/s41598-017-11274-1
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发表时间：
2017-09-05
影响因子：
4.6
通讯作者：
Valverde MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Berna-Erro A;Izquierdo-Serra M;Sepúlveda RV;Rubio-Moscardo F;Doñate-Macián P;Serra SA;Carrillo-Garcia J;Perálvarez-Marín A;González-Nilo F;Fernández-Fernández JM;Valverde MA
细胞色素P450介导的花生四烯酸(AA)、环氧二十碳三烯酸衍生物(EETs)激活TRPV4阳离子通道是内皮血管扩张的主要机制。此外，TRPV4的机械/渗透敏感性依赖于磷脂酶A2(PLA2)的激活以及随后AA和EET的产生。然而，缺乏EET与TRPV4直接相互作用的证据，以及TRPV4不依赖于EET的机械激活的说法，使人对这一机制的有效性产生了怀疑。我们现在报告：1)鉴定了一个EET结合口袋，它通过5‘，6’-EET，AA和低张细胞肿胀特异性地介导TRPV4的激活，从而表明所有这些刺激在TRPV4通道内都有一个共同的结构靶点；以及2)对天然激动剂(5‘，6’-EET)对TRPV4的门控的结构洞察，其中K535起关键作用，因为突变体TRPV4-K535A失去了EET的结合和门控，而不影响GSK1016790A，4α-phorbol 12，13-didecanoate和热介导的通道激活。综上所述，我们的数据表明，机械和渗透压转导信使EET通过直接作用于S2-S3连接子、S4和S4-S5连接子的残基形成的位点来激活TRPV4。
TRPV4 cation channel activation by cytochrome P450-mediated derivatives of arachidonic acid (AA), epoxyeicosatrienoic acids (EETs), constitute a major mechanisms of endothelium-derived vasodilatation. Besides, TRPV4 mechano/osmosensitivity depends on phospholipase A2 (PLA2) activation and subsequent production of AA and EETs. However, the lack of evidence for a direct interaction of EETs with TRPV4 together with claims of EET-independent mechanical activation of TRPV4 has cast doubts on the validity of this mechanism. We now report: 1) The identification of an EET-binding pocket that specifically mediates TRPV4 activation by 5′,6′-EET, AA and hypotonic cell swelling, thereby suggesting that all these stimuli shared a common structural target within the TRPV4 channel; and 2) A structural insight into the gating of TRPV4 by a natural agonist (5′,6′-EET) in which K535 plays a crucial role, as mutant TRPV4-K535A losses binding of and gating by EET, without affecting GSK1016790A, 4α-phorbol 12,13-didecanoate and heat mediated channel activation. Together, our data demonstrates that the mechano- and osmotransducing messenger EET gates TRPV4 by a direct action on a site formed by residues from the S2-S3 linker, S4 and S4-S5 linker.
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DOI：
10.1161/hypertensionaha.108.117499
发表时间：
2009-02
期刊：
Hypertension (Dallas, Tex. : 1979)
影响因子：
--
作者：
Gao F;Sui D;Garavito RM;Worden RM;Wang DH
通讯作者：
Wang DH
DOI：
10.1073/pnas.1735416100
发表时间：
2003-11-11
影响因子：
11.1
作者：
Liedtke, W;Friedman, JM
通讯作者：
Friedman, JM
影响因子：
5.3
作者：
Alessandri-Haber, N;Dina, OA;Levine, JD
通讯作者：
Levine, JD
影响因子：
4.8
作者：
Arniges, M;Vázquez, E;Valverde, MA
通讯作者：
Valverde, MA
影响因子：
4.8
作者：
Boukalova, Stepana;Marsakova, Lenka;Vlachova, Viktorie
通讯作者：
Vlachova, Viktorie